《Translational Neurodegeneration》：The gut neuroepithelial unit as a neurodegeneration-relevant interface in the gut–brain axis
神经退行性疾病日益与肠脑轴的异常相关联，然而，管腔和黏膜扰动如何与中枢神经系统相联系这一局部肠道界面仍缺乏明确定义。肠道神经上皮单元（gut neuroepithelial unit, GNU）被提出作为一个局部的黏膜信号传导界面，由感觉上皮细胞、肠神经元、胶质细胞以及邻近的免疫-基质成分组成，这些组分检测、编码并将肠道信息引导至神经、内分泌和免疫输出通路。该框架将肠道从大脑病理学的一个弥散性上游调节因子转变为一个介观单位，微生物产物、屏障功能障碍、炎症信号和代谢信号通过该单位转化为疾病相关的肠-脑通信。特别是在帕金森病（Parkinson's disease）和阿尔茨海默病（Alzheimer's disease）中，GNU可能充当一个条件性界面，在外周信号接入中枢回路之前对其进行放大、过滤或偏向处理。因此，GNU为神经退行性疾病的机制解析、转化分层和外周治疗靶向提供了一个可操作的框架。
引言
肠脑轴日益被认为是连接肠道生理与中枢神经系统（central nervous system, CNS）功能的双向通信网络。然而，肠道扰动信号传递至CNS的局部界面仍缺乏明确定义。近期综述已将肠道功能障碍、菌群失调、微生物代谢物、屏障破坏、自主神经信号传导和神经炎症与神经退行性疾病联系起来，包括阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）、帕金森病（Parkinson's disease, PD）和亨廷顿病（Huntington's disease, HD）。这表明肠黏膜不仅是一个边界，更是一个活跃的位点，局部扰动在此可能具有系统性意义。在此背景下，肠上皮作为一个选择性换能表面，感知管腔和组织来源的信号并将其转化为生物有效信号。现有框架捕捉了肠道组织的重要方面，但在功能上仍不完整。例如，神经元-胶质-上皮单元框架强调屏障调控和黏膜稳态，而神经上皮回路模型则优先考虑时间精度和迷走神经参与。需要一个能够容纳微生物-上皮-神经通信汇合的整合框架。本综述的新颖之处在于将讨论从通路层面的肠脑关联转向一个明确的黏膜编码接口，在该接口处，管腔和组织来源的信号被选择、格式化并路由至大脑相关输出。
本文提出肠道神经上皮单元（gut neuroepithelial unit, GNU）作为肠-脑转导的最小功能和解剖模块。GNU被定义为感觉上皮细胞、肠神经元、胶质细胞及邻近免疫-基质成分的时空协调集合体。在这个尺度上，快速神经传递、分泌反应性和免疫监视在一个单一的黏膜界面内整合，为机制研究提供了一个解剖学上可操作的框架。GNU也为理解局部黏膜扰动如何与CNS相关联提供了概念基础。通过这种方式，它将源自肠道的病理重新定位为局部多细胞界面的功能障碍，并促进沿肠脑轴的高分辨率靶向。
GNU的比较生理学
跨器官系统，局部感知通常与空间受限的效应器通路耦合，尽管细胞组成和生理结果不同。在气道中，肺神经上皮小体（pulmonary neuroepithelial bodies, NEBs）作为一种多模式感觉结构，将局部刺激直接耦合到传入通路。肾脏中也有类似的组织逻辑，致密斑（macula densa）作为管腔NaCl和代谢信号的专门上皮传感器，将这些输入转化为肾素释放和肾小球血流动力学的旁分泌控制。这些例子表明，局部感知单元代表了不同组织中一种重复出现的生理解决方案。虽然构成细胞因组织结构需求和功能需求而异，但它们共享一个共同原则：局部检测与空间受限的输出通路相连。
肠道的一个特点是需要在已经紧密相邻的上皮、神经、胶质、免疫和基质成分组成的组织中处理化学多样性、微生物密集且时间波动的信号。对肠内分泌细胞的研究已确立肠上皮是肠脑轴内的一个活跃感觉界面。直接实验证据是鉴定出神经足细胞（neuropod cells），这是一种专门的肠内分泌细胞亚型，与迷走神经传入形成突触样连接，实现毫秒级的管腔信息传递。随后的功能分析表明，这些感觉元件可以影响生理输出，范围从营养偏好到塑造全身代谢和认知状态的交感神经回路。总之，这些发现表明肠上皮包含能够进行快速和高保真神经通信的专门感觉元件。
这些观察进一步表明，肠道感知不能简化为上皮-神经元耦合，而是需要一个多细胞的黏膜框架，其中胶质调节、免疫监视和基质环境塑造信号传递。黏膜免疫细胞充当动态哨兵，通过与神经和上皮区室的相互交换持续监测屏障完整性和微生物信号。这些交叉通路汇聚在一个空间受限但功能整合的黏膜微域内。通过整合上皮转导、神经元中继、胶质缓冲和免疫-基质调节，GNU将管腔扰动转化为协调的局部和全身结果。
GNU的细胞组织
GNU的上皮界面包含专门的感觉细胞群体。单细胞转录组学研究揭示了肠上皮细胞群显著的区域多样性，具有沿胃肠道分布的不同分泌和化学感应亚型。肠内分泌细胞构成主要的管腔检测层，感知代谢信号并将其转化为激素或神经信号。肠嗜铬细胞通过将物理和化学刺激偶联至血清素释放及随后的感觉神经激活，为此电路增加了机械化学维度。簇状细胞通过白细胞介素-25（interleukin-25, IL-25）依赖性途径检测寄生虫衍生因子并启动2型免疫程序，进一步拓宽了这一感觉谱系。因此，GNU的上皮臂作为一个分层的感官层，而非单一细胞实体。
尽管神经足细胞为快速上皮-神经通信提供了最直接的结构机制之一，GNU的神经元组分超越了这种专门的中继，并包括多样的肠神经回路，这些回路局部整合上皮、胶质、基质和免疫信号。这支持精确的营养物质辨别并有助于下游行为调节。除了这些直接中继外，肠神经系统（enteric nervous system, ENS）包含多个神经元类别，它们彼此连接，整合上皮、基质和免疫感知。在GNU内，神经元不仅充当信号接收者，还充当黏膜信息的主动处理器。肠胶质细胞形成一个状态依赖的调节层。在基础条件下，它们稳定局部生理并支持运动性，而在炎症或应激期间，它们可以重塑屏障特性、神经元活力和神经免疫通信。这种功能可塑性表明，GNU可以根据微环境从稳态状态转变为适应不良状态。
在GNU内部，免疫细胞不仅仅是响应者，它们还参与信息处理，将来自屏障破坏、微生物暴露和神经活动的信号转化为情境依赖的免疫反应，包括炎症性或修复性状态。巨噬细胞-神经元串扰调节肠道运动和适应，而神经肽介导的先天淋巴样细胞功能调节是将神经活动与上皮修复联系起来的机制。在炎症条件下，胶质细胞和免疫细胞也参与双向损伤传播。
一个最小的GNU因此包含一个感觉上皮细胞及其直接的神经、胶质、免疫和基质伙伴，它们协作进行局部信号整合和传递。通过这些单元的耦合以及肠回路和旁分泌介质，可以将管腔信号转化为协调的反射和免疫程序。这样，GNU为将肠道衍生信息转化为大脑反应性提供了结构基础。
GNU与其他感觉系统的比较
与许多屏障组织中扩散性的上皮-神经通信不同，GNU包含专门的神经上皮接触，支持更快且空间更受限的传递。肠道上皮传感器与传入神经元形成突触样连接，实现快速且空间精确的信号传导。在生理条件下，GNU对管腔营养物质和微生物代谢物的细微变化做出反应。在这方面，它比典型的上皮-免疫界面的扩散信号传导更具空间限制性和功能性整合。
在NEBs中可以看到一个相关的组织原则，它们通过释放血清素和神经肽来响应缺氧和pH值变化。GNU和NEB系统都依赖于局部感知，但它们在细胞多样性和处理刺激的范围上有所不同。NEBs由一个相对受限和同质的细胞群组成，而GNU包含多个上皮谱系，包括肠内分泌细胞、肠嗜铬细胞和簇状细胞，此外还有肠胶质细胞和免疫细胞作为组成部分。此外，GNU必须在同一局部界面内处理更广泛的输入，包括微生物产物和炎症信号。
致密斑是远端肾单位中的一个专门上皮斑块。它感知管腔NaCl和代谢信号，并将这些输入转化为肾素释放和肾小球血流动力学的旁分泌调节。像GNU一样，它将局部感知与器官水平稳态耦合。然而，它缺乏肠道界面特有的快速突触通信特征，并且其细胞组成相对固定。与相对固定的感觉结构不同，GNU保持功能可塑性，因为肠胶质和免疫成分的加入允许根据局部生理和炎症状态动态调整上皮-神经通信。GNU的这种异质性可能反映了在单个黏膜隔室内处理多种信号（包括营养、微生物、机械和炎症信号）的需要。
味蕾和颈动脉体是局部受体-效应器组织的进一步例子。在这两个系统中，专门的受体细胞通过递质释放激活感觉传入纤维。一个区别是，GNU中的受体样上皮感知嵌入在一个必须同时管理微生物监视、屏障完整性和局部免疫调节的组织中。
GNU的信号架构
一旦GNU的细胞结构建立起来，下一个问题就是其组分如何在时间和空间尺度上进行通信。通信包括神经、内分泌、免疫和微生物-代谢通路，这些通路并行运作但在功能上相互连接。其中，神经信号传导提供最高的时间精度，因此在快速刺激分类中至关重要。肠嗜铬细胞作为主要化学感受器，响应管腔刺激释放血清素，激活附近的感觉神经元。神经足细胞与迷走神经传入形成突触样接触，通过在毫秒时间尺度上分泌谷氨酸来传递营养相关信息。这种上皮-神经元耦合实现了快速、定向和高保真的信号转移。迷走神经传入纤维构成了迷走神经中的大部分纤维，在解剖学上定位于将这些信号传递到脑干。除了长程传递，内在初级传入神经元可以与ENS内的中间神经元形成突触，产生局部反射。
内分泌和体液通路将GNU信号扩展到更长的时间和空间范围，使局部上皮检测能够影响远处的代谢和中枢目标。肠内分泌细胞响应营养刺激释放肽类激素，如胰高血糖素样肽-1（glucagon-like peptide 1, GLP-1）、肽YY（peptide YY, PYY）和胆囊收缩素（cholecystokinin, CCK）。GLP-1既作为循环的肠促胰岛素激素，又作为迷走神经传入活动的局部调节剂。同样，PYY通过内分泌和神经两种途径促进食欲抑制。这些激素通过下丘脑调节食欲相关回路，同时也调节外周代谢器官。这种双重功能说明了内分泌和神经通路如何在GNU内汇聚，其中局部产生的激素信号可以调节感觉回路，同时发挥全身代谢效应。更广泛地说，肠-脑代谢通信依赖于协调神经反馈通路和循环内分泌信号之间的相互作用，共同调节能量稳态。
微生物-代谢通路使GNU能够在黏膜界面直接检测和整合微生物群衍生的信号。细菌发酵产生的短链脂肪酸（short-chain fatty acids, SCFAs）通过G蛋白偶联受体作用于肠内分泌细胞，刺激GLP-1分泌。丙酸盐同样诱导PYY释放，将微生物代谢与食欲调节联系起来。簇状细胞通过IL-25信号传导检测管腔代谢物并启动2型免疫反应，增加了另一层。
GNU的免疫和炎症组分通过整合微生物、上皮和组织衍生信号，实现对屏障完整性和宿主防御状态的持续监测。肠道巨噬细胞直接与肠神经元相互作用，调节肠道运动和稳态。神经输入，包括交感神经信号，可以重编程巨噬细胞表型并影响炎症反应。肠胶质细胞感知炎症信号并调节神经元活动。在病理条件下，胶质细胞活化可通过嘌呤能和一氧化氮依赖性机制导致神经元损伤。肠道释放的细胞因子可能进入血液循环或通过神经通路发出信号，从而塑造中枢免疫反应。总之，这些发现将GNU定位为一个神经免疫界面，屏障扰动可以通过该界面转化为局部和全身后果。
上述信号模式密切相关而非功能独立。微生物代谢物可以触发内分泌反应，内分泌信号可以调节神经回路，免疫介质可以改变神经元兴奋性和胶质功能。神经反应可以通过迷走神经和交感神经通路重塑免疫反应。因此，GNU最好被理解为一个整合的信号界面，而不是平行通路的集合。
GNU的编码原理
肠黏膜并非将管腔事件作为弥散的化学暴露进行中继。相反，信号在入口处被分类，并被分配一个递质格式、一个空间路线和一个时间尺度，然后才接入肠、迷走或脊髓回路。关键问题因此不仅是肠道中释放了哪些介质，而是上皮和神经上皮元件如何将不同的管腔和组织衍生信号转化为结构化的神经信息。这个编码过程的第一层在于上皮。感觉上皮细胞为营养物质、苦味化合物、微生物产物、炎症信号和机械扰动招募不同的受体和转导模块。这种组织方式也决定了信号是以快速突触事件、短程旁分泌中继还是较慢的内分泌样输出形式传递。因此，GNU作为一个外周编码表面，而非被动的内分泌片层。
一个清晰的例子是肠道甜味感知。在十二指肠中，形成神经足的肠内分泌细胞区分热量糖和非热量甜味剂，并通过不同的神经递质传递这些信号。通过钠-葡萄糖协同转运蛋白1（sodium-glucose cotransporter 1, SGLT1）进行的葡萄糖传感优先驱动谷氨酸能信号传导至迷走神经元，而通过甜味受体感知的三氯蔗糖则优先参与嘌呤能传递。这一过程的结构基础同样重要。与传入神经元形成直接接触的神经足包含与双重信号模式一致的超微结构特征，包括用于快速神经传递的清晰囊泡和用于肽释放的致密核心囊泡。这种组织方式允许快速神经传递和致密核心囊泡释放，延伸了情境影响。
三磷酸腺苷（adenosine triphosphate, ATP）和谷氨酸似乎是这种快速代码的主要组成部分。在经典味觉通路中，ATP通过嘌呤能受体P2X2和P2X3通路将感觉上皮信息传递给传入纤维，而钙稳态调节因子（calcium homeostasis modulator, CALHM）依赖性释放支持快速化学感觉传递。肠道感觉细胞使用相同的通路检测非热量甜味剂。谷氨酸为热量营养检测提供了互补通道。这表明肠道使用递质架构进行快速感觉辨别，而非仅仅依赖激素扩散。
此外，肠嗜铬细胞通过释放5-羟色胺（5-hydroxytryptamine, 5-HT）来响应管腔、微生物和机械信号，这影响分泌、运动和传入兴奋性。最近的回路研究利用Ca2+成像进一步发现，不同营养物质通过上皮激活不同的神经元群，其中5-HT参与通过黏膜神经末梢激活肠神经元。这一发现推进了对黏膜血清素作用的理解。5-HT不仅仅是肠道反射的通用触发器；在GNU内部，它更像是一个中间编码层，将上皮信息重新分配到回路特异性活动中。
肽类介质编码较慢且更具情境性的信息水平。CCK、GLP-1、葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（glucose-dependent insulinotropic polypeptide, GIP）和PYY传统上被认为是代谢激素；然而，在GNU内部，它们也通过调节局部感觉回路和下游神经通路来传达有关营养可用性、肠道生理状态和代谢背景的信息。这些肽的释放反映了营养物质的类别、肠道区域、吸收阶段和上皮状态。它们可以局部作用于传入末梢和肠神经元，同时一旦进入循环也会参与全身通路。它们的作用不是取代神经传递，而是通过将快速上皮事件与饱腹感、血糖控制、吸收进展和更广泛的代谢状态联系起来，赋予其生理意义。例如，管腔脂质和蛋白质诱导CCK释放，进而塑造迷走神经活动，控制食物摄入和葡萄糖处理。这不是一个通用的饱腹感效应。因此，它代表了一个营养特异性编码过程，其中肠道信号被转化为反映营养物质身份和生理背景的神经信息，供下游回路使用。PYY在远端肠道反馈中以不同的时间和空间特征运作，但它也在黏膜网络内局部起作用。快速递质识别即时刺激类别，而肽类则根据持续的生理背景稳定并加权该信息。
上皮递质系统之间的旁分泌耦合增加了进一步的复杂性。肠促胰岛素产生细胞和肠嗜铬细胞局部相互作用，表明肽类和单胺通路并非孤立运作。一个清晰的例子是女性内脏超敏反应。雌激素信号上调结肠L细胞上的Olfr78，增加乙酸诱发的PYY释放。增加的PYY通过NPY1R作用于邻近的肠嗜铬细胞，从而增强血清素释放并促进内脏超敏反应。
苦味受体通路是GNU信号传导的另一维度。肠道中的苦味受体TAS2Rs检测具有潜在防御相关性的管腔化合物，包括膳食苦味分子、微生物产物和外源信号。它们的激活涉及味觉相关的细胞内信号传导，增加细胞内钙并促进介质释放，影响分泌、运动和摄食相关行为。通过这种方式，苦味受体通路将GNU功能扩展到营养评估之外，使肠道能够对化学威胁进行分类并启动防御反应。
空间组织是该系统功能的核心。直接的上皮-神经元接触，如神经足突触，支持快速和目标选择性的传递。旁分泌信号如血清素和肽类介质在黏膜微环境中扩散，并招募更广泛的网络，包括内在初级传入神经元、分泌运动神经元和外源性感觉末梢。因此，一个单一的上皮事件可以同时在信号中得到表征，这些信号在分辨率、持久性和回路目的地方面各不相同。炎症和组织损伤可以通过改变感觉细胞的敏感性、放大或减少对传入刺激的反应，以及修改上皮、神经、胶质和免疫组分之间的功能连接，进一步改变GNU信号处理。
神经免疫介质可以通过增加传入通路的敏感性和改变上皮感觉细胞与神经回路之间的相互作用来修改肠-脑通信。例如，表达鸟苷酸环化酶2C的神经足细胞已被牵涉到内脏疼痛调节中，表明感觉上皮细胞可以主动塑造伤害性反应，而不仅仅是传递外周信息。此外，离子通道如NaV1.8通过调节神经元兴奋性，有助于将敏化的外周刺激转化为持续性疼痛信号。因此，在炎症或损伤条件下，病理变化不仅仅增加肠道信号的强度；它们改变了信号在GNU界面内被检测、处理和传输的方式。
这些观察支持GNU信号处理的四个基本原则。第一，受体表达决定可以检测到的管腔或组织衍生刺激的类别。第二，释放的递质和介质的身份决定时间特性和通信模式。第三，上皮、神经、胶质和免疫组分的空间组织决定信息如何通过局部和上行通路被路由。第四，生理和炎症状态调节这些反应的敏感性和幅度。因此，GNU可以被视为一个外周信息处理界面，在信号影响中枢回路之前，将多样的肠道信号转化为结构化的神经和内分泌输出。与其说大脑接收未加工的肠道化学信息，不如说它接收到已经被黏膜环境过滤、整合和修改过的信号。
肠脑轴中的GNU
当前的肠脑轴模型已经支持连接微生物代谢物、免疫信号、神经内分泌通路和自主神经回路的双向架构。在GNU的黏膜层面，管腔变化要么被编码为可操作的内感受信息，要么保持为局部事件。
GNU的上行作用取决于快速上皮转导和解剖学上受约束的神经程序，该程序将营养、微生物和代谢信息传递到肠和中枢回路。一部分肠内分泌细胞形成神经足，并与迷走神经元建立直接突触通信。最近一项研究表明，PYY标记的结肠神经足细胞通过Toll样受体5（Toll-like receptor 5, TLR5）检测细菌鞭毛蛋白，然后释放PYY到NPY2R迷走神经节神经元上……
