整合生物信息学与扫描电镜分析揭示GPAM是伴代谢功能障碍的非酒精性脂肪肝病纤维化的关键介质

《Journal of Genetics》：Integrated bioinformatics and SEM analysis reveal GPAM as a key mediator of fibrosis in NAFLD with metabolic dysfunction

　　

摘要

非酒精性脂肪肝疾病（NAFLD）是一种受代谢和遗传因素影响的复杂疾病，但其进展背后的共同遗传架构至今仍知之甚少。本研究旨在采用基因组结构方程建模（GSEM），利用大规模全基因组关联研究（GWAS）的汇总统计数据，阐明NAFLD与关键代谢性状——包括胰岛素抵抗、体质指数（BMI）、糖化血红蛋白A1c（HbA1c）及肝纤维化——之间的遗传关联架构。通过对五个GWAS数据集中218万个变异位点进行整合协调，我们鉴定出134个全基因组显著位点，映射至24个基因。GSEM揭示了一个由两个不同维度组成的潜在遗传结构：一是代谢调节因子，主要由胰岛素抵抗、BMI和HbA1c驱动；二是结构病理因子，与肝纤维化特异性相关。这两个因子分别解释了BMI和纤维化65.5%和78.1%的遗传变异，且二者相关性极低（\({r}_{g}=0.07\)），表明它们具有遗传学上的独立性。此外，通过整合孟德尔随机化与肝脏转录组分析，我们阐明了这24个基因如何参与疾病发生，并鉴定出线粒体甘油-3-磷酸酰基转移酶（GPAM）为因果性连接脂质代谢与纤维化的关键基因。总之，我们首次呈现了NAFLD进展至纤维化的遗传学基础机制。该机制涵盖了遗传变异、基因表达失调、代谢紊乱及纤维化重塑过程。本研究为理解NAFLD的发病机制建立了遗传学框架，并揭示了新的干预治疗靶点。