通过整合生物信息学和功能分析鉴定骨肉瘤转移相关预后基因特征

《Mammalian Genome》：Identification of a metastasis-associated prognostic gene signature in osteosarcoma through integrated bioinformatics and functional analysis

　　

摘要

骨肉瘤是一种高度侵袭性的骨恶性肿瘤，具有强烈的转移倾向和较差的临床预后。驱动骨肉瘤进展和转移的分子机制尚未完全阐明，这凸显了识别稳健生物标志物和治疗靶点的必要性。利用基因表达综合数据库（GEO）中的骨肉瘤数据集进行了加权基因共表达网络分析（WGCNA），以识别与转移相关的基因模块和枢纽基因。利用包括 TCGA、GSCA、UALCAN 和 cBioPortal 在内的多个公共数据库进行了表达、甲基化、突变、免疫浸润和药物敏感性分析。利用 TARGET 骨肉瘤队列开发了预后模型，并在独立的 GEO 数据集中进行了验证。通过 RT-qPCR、免疫印迹、增殖、集落形成、伤口愈合和荧光素酶报告基因实验，在肉瘤细胞系中通过功能缺失和功能获得实验研究了枢纽基因的功能作用。鉴定出四个与转移强烈相关的枢纽基因：AURKB、CDC20、KIF11 和 TOP2A。这些基因在肉瘤组织和细胞系中显著上调，并展现出优异的诊断性能。启动子低甲基化和频繁的基因组改变导致了其异常表达。枢纽基因的高表达与较差的总生存期相关，且四基因预后模型在训练队列和验证队列中均显示出强大的预测性能。功能实验证实这些基因促进肉瘤细胞增殖和迁移，而 miRNA 介导的调控和药物耐药性关联进一步凸显了其生物学相关性。这项整合计算和实验的研究确定了 AURKB、CDC20、KIF11 和 TOP2A 是骨肉瘤中的关键致癌驱动因子，具有重要的诊断、预后和治疗意义。