《Probiotics and Antimicrobial Proteins》：Lactococcus Lactis Subsp. Lactis CAB701 Reduces Body fat mass in Adults with Overweight or Obesity: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial
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基于益生菌的策略作为肥胖和代谢紊乱的潜在干预措施正受到越来越多的关注。乳酸乳球菌乳脂亚种CAB701（CAB701）是一种源自卷心菜的益生菌菌株，在临床前研究中已显示出抗脂肪生成活性；然而，其临床疗效尚未确立。研究人员开展了一项单中心、随机、双盲、安慰剂对照的
基于益生菌的策略作为肥胖和代谢紊乱的潜在干预措施正受到越来越多的关注。乳酸乳球菌乳脂亚种CAB701（CAB701）是一种源自卷心菜的益生菌菌株，在临床前研究中已显示出抗脂肪生成活性；然而，其临床疗效尚未确立。研究人员开展了一项单中心、随机、双盲、安慰剂对照的12周试验，纳入100名超重或肥胖的韩国成人（平均年龄48.9 ± 13.9岁；身体质量指数（BMI）25.8 ± 1.8 kg/m2；19%为男性）。参与者按1:1随机分配接受每日150 mg CAB701或安慰剂。主要终点为通过双能X射线吸收测定法（DXA）测量的总体脂质量变化。在意向性治疗（ITT）分析中，体脂质量变化的调整后组间差异为?1.59 kg（95% CI ?2.50至?0.67；p < 0.001），符合方案集（PP）分析结果一致（?1.54 kg；95% CI ?2.25至?0.83；p < 0.001）。体重和BMI也观察到显著降低；体脂百分比仅在PP分析中具有显著性。腰围、血脂参数、脂联素和炎症标志物在组间无显著差异。未报告与治疗相关的严重不良事件。总之，CAB701补充12周显著降低了DXA测量的体脂质量，且耐受性良好。这些发现支持CAB701作为一种菌株特异性功能性益生菌在减少人体肥胖方面的潜力。该试验已在clinicaltrials.gov注册，注册号为NCT06628791。
**论文解读：Lactococcus lactis subsp. lactis CAB701对超重或肥胖成人体脂质量影响的随机对照试验**
**一、研究背景与问题提出**
肥胖已成为全球范围内严峻且不断增长的公共卫生挑战。过去三十年间，全球肥胖患病率显著上升，目前估计超过十亿成人受累，约占全球成年人口的16%。流行病学预测表明，未来数年肥胖负担将继续加重。肥胖不仅损害个体健康，还显著增加了非传染性疾病（如2型糖尿病、心血管疾病、某些癌症和代谢综合征）的全球负担。尽管药物和生活方式干预取得了进展，但长期可持续的体重管理仍面临挑战，凸显了对安全有效的益生菌干预策略的需求。
近年来，肠道微生物组被确定为宿主能量平衡和代谢稳态的关键调节因子。人类胃肠道栖息着数以万亿计的微生物，它们作为一个代谢活跃的生态系统，影响营养吸收、能量获取、免疫信号传导和系统性炎症。肥胖与肠道微生物群的组成和功能改变密切相关，包括微生物多样性降低、拟杆菌门与厚壁菌门比例改变，以及有益代谢菌群（如Akkermansia muciniphila和Bifidobacterium spp.）的耗竭。这些改变与膳食底物热量提取增加、脂多糖介导的炎症信号增强、短链脂肪酸（SCFA）产生紊乱、肠道屏障完整性受损及代谢性内毒素血症相关，进而促进胰岛素抵抗和脂肪组织功能障碍。
在靶向微生物组的策略中，益生菌补充被视作调节微生物组成和代谢活性的实用手段。系统评价和荟萃分析报告了某些益生菌菌株可带来适度但显著的体重或脂肪量减少，但结果在不同物种、剂量和人群中高度不一致且具有菌株依赖性。这种变异性突显了益生菌效应的菌株特异性本质。Lactococcus lactis传统上以乳制品发酵闻名，但与其他乳酸菌相比，其在代谢调节中的作用研究较少。植物来源的L. lactis菌株可能表现出独特的代谢特性和环境适应性。CAB701是一株分离自韩国济州岛卷心菜的菌株，临床前研究显示其具有抗肥胖潜力：体外实验证实其通过下调关键脂肪生成调节因子（包括转录因子过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）和CCAAT/增强子结合蛋白α（C/EBPα）以及脂肪生成酶脂肪酸合酶（FAS））来抑制脂肪细胞分化和脂质积累；高脂饮食诱导的肥胖小鼠体内补充实验进一步证实其可减少脂肪积累并改善血脂谱。
然而，尽管临床前证据令人鼓舞，尚无随机对照试验评估CAB701在人体中减少体脂的疗效。此外，既往大多数肥胖益生菌试验聚焦于乳杆菌属和双歧杆菌属，对乳球菌属研究有限。多数研究以总体重作为主要结局指标，未能充分反映身体成分的变化。双能X射线吸收测定法（DXA）能够更精确地评估脂肪量和瘦体重，是评估抗肥胖干预措施的临床重要终点。因此，研究人员开展了一项随机、双盲、安慰剂对照试验，评估口服CAB701补充剂对超重或肥胖韩国成人减少体脂的疗效和安全性。
**二、研究设计与方法概述**
本试验是一项在釜山国立大学梁山医院开展的单中心、随机、双盲、安慰剂对照12周临床试验。研究于2024年1月至7月进行参与者招募和随访。纳入标准为19-75岁、BMI在23至30 kg/m2之间的成人。经筛查合格后，参与者进入3周洗脱期，之后按1:1比例随机分配接受CAB701（每日150 mg，相当于1.5 × 10
10菌落形成单位）或匹配安慰剂胶囊，为期12周。主要疗效终点为DXA测量的从基线到第12周总体脂质量的变化。次要终点包括体重、BMI、体脂百分比、瘦体重、腰围、臀围、腰臀比以及生化指标（血脂谱、游离脂肪酸（FFA）、高敏C反应蛋白（hs-CRP）和脂联素）的变化。研究对象包括100名随机化参与者（ITT分析）和93名完成干预且依从性≥80%的参与者（PP分析）。统计分析采用混合效应重复测量模型（MMRM）和广义估计方程（GEE），并进行了以碳水化合物摄入变化为协变量的敏感性分析。
**三、研究结果**
**参与者流程与基线特征：** 共筛查113名个体，其中13人不符合纳入标准，100人按1:1随机分组。研究期间，CAB701组3名和安慰剂组4名参与者因与干预无关的个人原因退出，最终93人（93%）完成研究。ITT和PP分析分别纳入100名和93名参与者。总体平均年龄48.9 ± 13.9岁（范围28-73岁），19%为男性，基线平均BMI为25.8 ± 1.8 kg/m2。12周干预期间补充依从率为94.4 ± 11.0%。
**体脂质量：** 在ITT分析中，体脂质量的调整后组间平均差异为?1.59 kg（95% CI ?2.50至?0.67；p < 0.001）；PP分析中为?1.54 kg（95% CI ?2.25至?0.83；p < 0.001），两组分析结果一致，均显示CAB701组体脂质量显著降低。
**次要结局：** ITT分析中，体重的调整后组间差异为?2.48 kg（95% CI ?3.96至?0.99；p = 0.001），BMI差异亦显著有利于CAB701组。体脂百分比在ITT分析中未达显著性（p = 0.217），但在PP分析中显著（?1.05%；95% CI ?1.65至?0.46；p < 0.001）。腰围组间差异无统计学意义。脂联素、总胆固醇、甘油三酯、HDL-C、LDL-C和炎症标志物均未观察到显著组间差异。DXA区域脂肪分析显示，CAB701组躯干脂肪量和安卓型脂肪量显著减少，估计内脏脂肪组织呈一致的下降趋势。
**敏感性分析：** 碳水化合物被预设为膳食协变量，因为它是能量摄入的最大贡献者且是组间唯一存在差异的宏量营养素。额外调整碳水化合物摄入变化后，体脂质量差异ITT为?1.61 kg，PP为?1.56 kg，效应基本不变。调整脂肪摄入、总能量摄入或所有宏量营养素同时调整，以及基线碳水化合物摄入后，结果均无实质改变。
**安全性与耐受性：** 两组在收缩压、舒张压、肝酶、空腹血糖和血清肌酐方面未见显著差异。超出预设安全阈值比例的参与者组间无显著差异。未报告与治疗相关的严重不良事件。
**四、讨论与结论**
本研究发现12周CAB701补充可显著降低DXA测量的体脂质量，ITT分析组间差异为?1.59 kg，PP分析为?1.54 kg，与临床前观察结果一致。体脂质量的减少相当于基线脂肪量的约6%，且未伴随瘦体重损失，可能具有临床意义的代谢影响。既往荟萃分析显示益生菌干预的减重效果通常适中，本研究观察到的直接测量的脂肪量减少可能对不适合药物治疗的超重或肥胖个体构成有意义的辅助策略。然而，研究存在若干局限性：研究队列为相对小样本的韩国成人，限制了对其他人群的外推性；12周干预期可能不足以捕捉长期代谢适应；膳食评估采用单次24小时回忆法，敏感性有限；男性比例组间存在机会性失衡（12% vs 26%），尽管性别调整敏感性分析确认体脂效果未改变。此外，研究未进行肠道菌群谱系分析、SCFA定量或转录组分析等机制评估，限制了对微生物组介导通路的确定性推断。临床试验注册（NCT06628791）因登记延迟至2024年10月4日（入组完成后）而被视为方法学局限性，但不影响试验实施、结局或分析。
总之，据研究人员所知，这是首个证明Lactococcus lactis subsp. lactis CAB701补充可显著降低超重或肥胖成人DXA测量的体脂质量的随机、双盲、安慰剂对照试验。这些发现支持CAB701作为一种具有潜在减肥效应的菌株特异性益生菌。未来需要纳入机制分析（如微生物组和代谢组学）的更大规模和更长期试验，以阐明生物学途径、明确应答人群特征并确认效应的持久性。
