《Discover Medicine》：Genetic risk and telomere dynamics in chronic kidney disease associated with mitochondrial dysfunction and implications for Coenzyme Q10 therapy
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慢性肾脏病（CKD）是一个重大的全球健康负担，其特征为肾功能进行性丧失以及心血管发病率和死亡率风险增加。不良结局的风险随着肾小球滤过率下降而升高，心血管疾病是晚期CKD的主要死亡原因。除了糖尿病和高血压等传统危险因素外，氧化应激和线粒体功能障碍已成为疾病发病机
慢性肾脏病（CKD）是一个重大的全球健康负担，其特征为肾功能进行性丧失以及心血管发病率和死亡率风险增加。不良结局的风险随着肾小球滤过率下降而升高，心血管疾病是晚期CKD的主要死亡原因。除了糖尿病和高血压等传统危险因素外，氧化应激和线粒体功能障碍已成为疾病发病机制的关键因素。CKD中的氧化应激源于线粒体功能障碍和炎症介导的通路，导致内皮功能障碍、慢性炎症和加速的细胞衰老。辅酶Q10（CoQ10）是线粒体电子传递链的脂溶性成分，在细胞生物能量学和抗氧化防御中发挥核心作用。CKD中观察到的CoQ10水平降低导致线粒体功能受损和氧化损伤增加。调节氧化应激和CoQ10代谢的通路中的遗传变异可能影响CKD易感性。诸如NQO1 rs1800566的多态性影响CoQ10还原为其活性抗氧化形式，并可能调节个体对氧化应激的反应。端粒缩短是生物衰老的标志，与氧化应激密切相关，并已与CKD进展相关联。基因组研究的最新进展使得能够开发遗传风险评分（GRS），整合多个遗传变异以预测疾病易感性。此外，健康的社会决定因素（SDoH），包括社会经济和环境因素，通过其对生物通路的影响显著影响CKD结局。本综述综合了关于线粒体功能障碍、端粒动态、遗传变异和环境因素在CKD中相互作用的最新证据。还讨论了CoQ10补充的治疗潜力。整合分子、遗传和社会决定因素为理解CKD和推进精准医学方法提供了一个综合框架。
1 Introduction
慢性肾脏病（CKD）影响全球约十分之一人口，并与显著的发病率和死亡率相关。不良结局风险随肾功能下降而逐渐增加，心血管疾病是晚期CKD患者的主要死亡原因。尽管糖尿病、高血压和肥胖等传统危险因素普遍存在，但它们并不能完全解释该人群增加的疾病负担。新证据强调氧化应激和线粒体功能障碍是CKD发病机制的核心机制。氧化应激源于活性氧产生与抗氧化防御之间的失衡，由线粒体功能障碍和炎症通路驱动，导致内皮功能障碍、炎症和进行性肾损伤，即使在CKD早期阶段也已显现。辅酶Q10（CoQ10）作为线粒体电子传递链的脂溶性醌类成分，在细胞能量产生和抗氧化防御中发挥关键作用。CKD患者（包括透析患者）中CoQ10水平降低，导致线粒体功能受损和氧化应激增加。氧化应激通路中的遗传变异（如NQO1 rs1800566）影响CoQ10的还原及其抗氧化活性，可能调节个体对氧化应激和治疗干预的反应。基因组研究进展使得能够开发整合多个遗传变异的遗传风险评分（GRS），以估计个体对CKD等复杂疾病的易感性。本综述提出一个概念性GRS框架，可包括端粒维持基因（如TERT、TERC）、氧化应激通路基因（如NQO1 rs1800566）及线粒体功能相关基因。此外，端粒缩短等生物衰老机制与CKD进展相关，健康的社会决定因素（SDoH）也通过影响炎症和氧化应激等生物通路塑造CKD结局。因此，需要整合遗传易感性、线粒体功能障碍、端粒生物学和环境因素的综合框架来理解CKD发病机制。
1.1 Literature search strategy
本综述的文献检索通过PubMed和Google Scholar进行，并辅以相关综述和研究论文的参考文献，检索时间从数据库建立至2026年3月。检索词包括“慢性肾脏病”、“CKD”、“端粒长度”、“端粒缩短”、“线粒体功能障碍”、“氧化应激”、“辅酶Q10”、“NQO1”、“TERT”、“TERC”和“健康的社会决定因素”等组合。纳入标准为英文发表的原创研究、系统综述、荟萃分析和相关临床指南，排除了会议摘要、社论、通讯、重复发表、非英文文献及方法学细节不足的研究。所选文献综合了关于遗传易感性、端粒动态、线粒体功能障碍、环境影响及CoQ10潜在治疗作用的相关证据。
2 Telomere structure and biological function
端粒是由串联的TTAGGG DNA重复序列和Shelterin蛋白复合体组成的特化核蛋白结构，保护染色体末端免于降解、末端融合和不适当的DNA损伤修复。由于常规DNA复制无法完全复制染色体末端，端粒随每次细胞分裂而逐渐缩短。过短的端粒激活DNA损伤反应，最终触发细胞衰老或凋亡。端粒酶通过添加端粒重复序列部分抵消端粒缩短，但大多数体细胞中端粒酶活性低或缺失，导致端粒在整个生命中逐渐磨损。此外，端粒相关RNA分子如TERRA参与端粒维持和染色质调控，端粒酶还具有调控线粒体功能和氧化应激反应的端粒外功能，这些功能对肾脏等代谢活跃组织尤其重要。
3 Genetic determinants of telomere length
端粒长度受遗传因素强烈影响，遗传率估计在40%至80%之间。全基因组关联研究已鉴定出多个与端粒长度相关的位点，包括TERC和TERT附近的变异。端粒酶相关基因的多态性已被证明与肾脏疾病易感性相关，研究显示端粒酶基因变异可能独立于测量的端粒长度而影响CKD风险。群体基因组研究还发现了影响端粒生物学和肾功能的额外位点。表观遗传机制在端粒调控中起重要作用，与生物衰老相关的DNA甲基化模式与端粒长度和肾脏疾病风险相关。
4 Telomere length and chronic kidney disease
大量流行病学研究表明，较短的端粒与肾功能下降和CKD风险增加相关。肾组织研究显示CKD患者端粒缩短加速，短端粒与白蛋白尿和糖尿病肾病相关。透析患者表现出加速的端粒磨损，反映累积的氧化应激和炎症。基于人群的研究报告了白细胞端粒长度与肾功能之间的分级关联：在一项大型观察性分析中，肾功能较好的个体端粒相对较长，而随着估测肾小球滤过率（eGFR）下降，端粒逐渐缩短，且呈阶梯式关系。关于肾脏替代治疗的研究中，Luttropp等人测量了接受透析或肾移植患者的白细胞端粒长度，并与非CKD对照比较。基线时，非CKD个体端粒显著长于肾病患者；12个月随访显示，移植受者的端粒缩短程度比透析患者更明显。进一步分析表明，移植后使用的免疫抑制药物可能影响端粒动态，接受霉酚酸酯的患者比接受硫唑嘌呤的患者表现出更大程度的端粒缩短。生化分析还显示，移植受者与透析患者在一碳代谢标志物上存在差异，包括叶酸和同型半胱氨酸水平。这些观察提示免疫抑制治疗、甲基供体代谢和端粒维持之间存在潜在相互作用。孟德尔随机化研究支持端粒缩短与CKD发展之间的因果关系。
5 Oxidative stress and telomere attrition
氧化应激是CKD患者（特别是终末期肾病（ESRD））心血管并发症和全身性高负担的关键因素。虽然高血压、糖尿病和血脂异常等传统心血管危险因素在该人群中常见，但它们不能完全解释晚期肾病患者显著升高的心血管死亡率。氧化应激作为重要的非传统危险因素，促进疾病进展和并发症。ESRD患者面临持续促氧化环境，源于活性氧产生增加和抗氧化防御受损。CKD中抗氧化系统常受损，如维生素C、硒、维生素E浓度降低，谷胱甘肽系统活性下降；同时，慢性炎症、尿毒症相关代谢紊乱、高龄和糖尿病等促进氧化应激，透析膜和透析液的生物不相容性进一步刺激氧化过程。氧化应激与炎症紧密相连，活化的免疫细胞产生自由基，导致内皮功能障碍。由于活性氧不稳定，临床上通常通过脂质过氧化产物、氧化蛋白和核酸氧化衍生物等生物标志物间接评估。氧化环境对端粒稳定性有重要影响，端粒DNA因其富含鸟嘌呤的序列而对氧化损伤尤为敏感。活性氧可诱导端粒区域DNA链断裂，加速端粒缩短，还可能抑制端粒酶活性。因此，CKD中持续的氧化应激可能导致肾组织过早端粒磨损和加速生物衰老。线粒体既是活性氧的主要来源，也是其主要靶标，线粒体功能障碍可放大肾细胞内氧化损伤，提示线粒体氧化还原调控通路在调节CKD氧化应激和端粒稳定性方面起重要作用。
6 Mitochondrial dysfunction in CKD
线粒体功能障碍在CKD进展中发挥核心作用。肾小管细胞高度依赖氧化磷酸化供能，线粒体损伤导致ATP产生减少和活性氧生成增加。结构研究显示肾脏疾病中线粒体呼吸复合体发生改变。线粒体通路是CKD中有前景的治疗靶点。端粒酶缺乏已被证明可损害肾损伤后的恢复，直接证明端粒生物学与线粒体功能之间存在联系。
7 Coenzyme Q10 as a molecular link between telomere attrition and CKD
端粒缩短与线粒体功能障碍密切相关。端粒功能障碍可损害线粒体生物发生并增加氧化应激，
