真实世界队列中利妥昔单抗治疗后继发性低丙种球蛋白血症的患病率及其关联因素

《Discover Medicine》：Prevalence and associated factors of secondary hypogammaglobulinemia following rituximab therapy in a real-world cohort

　　

背景：利妥昔单抗（rituximab）是一种抗CD20单克隆抗体，广泛用于自身免疫性疾病和血液系统疾病的治疗。然而，其使用与继发性低丙种球蛋白血症（secondary hypogammaglobulinemia, SHG）相关，该病可能增加感染易感性。在拉丁美洲人群中，SHG的患病率及相关临床因素仍存在差异，且特征描述不足。
目标：评估接受利妥昔单抗治疗患者的SHG患病率，并确定相关的临床和治疗因素。
方法：在2010年至2016年间，于“20 de Noviembre”国家医疗中心（ISSSTE）接受利妥昔单抗的受益者中开展了一项回顾性、横断面、分析性研究。回顾电子病历以获取免疫球蛋白水平及相关临床变量。SHG定义为血清Ig_G、Ig_A和/或Ig_M水平低于年龄校正参考值。采用双变量分析和多变量logistic回归确定与SHG相关的因素。
结果：在接受利妥昔单抗治疗的538例患者中，133例符合纳入标准。该队列以女性为主（74.4%），平均年龄53岁。最常见的诊断是类风湿关节炎（39.1%）、系统性红斑狼疮（21.8%）和非霍奇金淋巴瘤（13.5%）。42.9%的患者检出SHG，其中Ig_G是最常受影响的亚型。在双变量分析中，男性、既存低丙种球蛋白血症以及同时使用细胞毒性免疫抑制剂与SHG相关。然而，多变量logistic回归模型未识别出独立预测因素。
结论：在这项真实世界队列中，接受利妥昔单抗治疗的患者经常检出SHG。尽管多变量分析未识别出独立预测因素，但基线免疫球蛋白水平及伴随免疫抑制治疗在既往研究中已被提出为潜在风险因素，值得临床密切关注。这些发现支持对接受B细胞靶向治疗的患者进行基线和纵向免疫球蛋白监测的重要性。需要开展前瞻性纵向研究，以更好地表征利妥昔单抗相关SHG的临床影响和最佳监测策略。

利妥昔单抗是一种抗CD20单克隆抗体，通过诱导B细胞耗竭广泛用于血液系统恶性肿瘤和自身免疫性疾病。尽管总体耐受性良好，但其使用与继发性低丙种球蛋白血症（secondary hypogammaglobulinemia, SHG）相关，可导致免疫球蛋白水平降低，增加感染风险。目前关于利妥昔单抗相关SHG的患病率和危险因素在不同研究中差异较大，尤其在拉丁美洲人群中数据有限。由于真实世界中免疫球蛋白监测不系统，报告的患病率可能受选择偏倚影响。为此，研究人员旨在利用真实世界队列评估SHG的患病率及其相关临床和治疗因素。

研究在墨西哥城“20 de Noviembre”国家医疗中心（ISSSTE）进行，为回顾性、横断面、分析性研究。研究人员筛查了2010年2月至2016年2月间接受至少一剂利妥昔单抗的患者，纳入至少一次免疫球蛋白测量的133例患者。主要发现SHG患病率为42.9%，Ig_G降低最常见。双变量分析显示男性、既存低丙种球蛋白血症和伴随细胞毒性免疫抑制剂与SHG相关，但多变量回归未发现独立预测因素。敏感性分析结果一致。研究发表于《Discover Medicine》。

主要技术方法包括：从机构电子病历系统（SIAH）回顾性提取数据，收集年龄、性别、原发病、利妥昔单抗治疗特征（周期数、累积剂量、疗程）及伴随免疫抑制治疗信息。SHG定义为Ig_G、Ig_A和/或Ig_M低于年龄校正参考值。统计方法采用双变量分析（Pearson卡方检验或Fisher精确检验）和多变量logistic回归，并针对Ig_G降低进行探索性分析。样本来自上述单中心真实世界队列。

结果部分：
**患者筛选**：538例接受利妥昔单抗的患者中，130例（24.1%）因电子病历不可访问被排除，275例（51.1%）因无免疫球蛋白测量被排除，最终133例纳入分析。
**患者特征**：133例患者中女性99例（74.4%），平均年龄53.0±21.1岁，9.8%小于18岁。最常见的原发病为类风湿关节炎（39.1%）、系统性红斑狼疮（21.8%）和非霍奇金淋巴瘤（13.5%）。39.8%的患者有治疗前基线免疫球蛋白水平，其中13.2%存在既存低丙种球蛋白血症。
**利妥昔单抗暴露**：平均每次输注剂量为0.88±0.27g，平均累积剂量为5.5±5.0g，平均接受6.8±6.8个治疗周期（范围1–52），平均治疗持续时间为51.6±50.0个月。最常用的给药间隔为每年一次（42.1%）。
**SHG患病率**：57例（42.9%）患者检出SHG；其中Ig_G降低者40例（30.1%），Ig_M降低者34例（25.6%），Ig_A降低者17例（12.8%）。Ig_G亚类测量仅覆盖6.8%的患者，不足以进行亚组分析。
**伴随免疫抑制治疗**：最常见的伴随药物为泼尼松（35.3%）、甲氨蝶呤（30.8%）、环磷酰胺（22.6%）、羟氯喹（15%）、来氟米特（12%）和吗替麦考酚酯（9.8%）；9.8%患者接受利妥昔单抗单药治疗。
**双变量分析**：男性、既存低丙种球蛋白血症以及伴随使用细胞毒性药物（包括环磷酰胺、阿糖胞苷和L-门冬酰胺酶）与SHG显著相关。
**多变量logistic回归分析**：模型整体显著（Omnibus检验χ²=12.799，p=0.012），拟合良好（Hosmer-Lemeshow χ²=7.724，p=0.461），但性别、环磷酰胺使用、利妥昔单抗周期数和治疗持续时间均未独立关联SHG。
**针对Ig_G降低的探索性多变量分析**：以Ig_G降低为因变量，模型整体不显著（Omnibus检验χ²=5.341，p=0.254），未发现年龄、性别、利妥昔单抗周期数或环磷酰胺使用为独立预测因素。
**敏感性分析**：排除7例基线已存在低丙种球蛋白血症的患者后，SHG患病率为39.7%（50/126），多变量模型仍无独立预测因素。

讨论部分总结：SHG在真实世界接受利妥昔单抗治疗的患者中较为常见，患病率42.9%与包含多种自身免疫和血液疾病的人群研究一致。基线免疫球蛋白仅在少数患者中可评估，但既存低丙种球蛋白血症比例较高，提示治疗前免疫评估的必要性。双变量分析中的阳性关联未在多变量模型中保持，说明SHG可能由多种临床和治疗因素共同作用。研究局限性包括回顾性设计、基线数据缺失、免疫球蛋白检测可能存在的选择偏倚，以及缺乏系统性感染结局资料。尽管如此，该研究提供了拉丁美洲人群的真实世界数据，并评估了Ig_G、Ig_A、Ig_M多种亚型，强调了基线及纵向免疫球蛋白监测的重要性。

研究结论翻译：结论：在这项真实世界队列中，接受利妥昔单抗治疗的患者常检出SHG，患病率为42.9%。Ig_G降低是最常受影响的亚型。双变量分析中，男性、既存低丙种球蛋白血症和伴随细胞毒性免疫抑制剂与SHG相关；但多变量模型未识别出独立预测因素，提示利妥昔单抗相关SHG的发生可能是多因素共同作用，受原发病、累积免疫抑制暴露及个体特征的综合影响。这些发现支持对接受B细胞靶向治疗的患者，尤其是接受伴随免疫抑制治疗或已有抗体缺陷的患者，进行基线和纵向免疫球蛋白监测。需要前瞻性纵向研究以明确SHG的发病率、持续性和临床影响，并识别可能从密切监测或预防性治疗策略中获益的患者。