《Discover Neuroscience》：Molecular and neural mechanisms underlying physiological and pathological cold sensation
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冷感觉在慢性疼痛的诊断、预后和治疗中日益具有临床意义。尽管如此，与其他感觉模态相比，负责正常和异常凉/冷检测的机制仍未得到充分探索。本叙述性综述以标准的逐步框架，涵盖转导、传递、脊髓调制、投射以及上行/下行皮质活动五个阶段，对无害凉觉和伤害性冷觉加工进行了综合
冷感觉在慢性疼痛的诊断、预后和治疗中日益具有临床意义。尽管如此，与其他感觉模态相比，负责正常和异常凉/冷检测的机制仍未得到充分探索。本叙述性综述以标准的逐步框架，涵盖转导、传递、脊髓调制、投射以及上行/下行皮质活动五个阶段，对无害凉觉和伤害性冷觉加工进行了综合。通过综合分子、解剖、功能和行为学证据，本综述提出冷感觉依赖于高度特化但仍在涌现的分子和回路水平框架。具体而言，研究人员提出P2Y1在伤害性冷信号传导中可能发挥作用，并重新评估Nav1.3对神经病理性冷超敏的潜在机制贡献。本叙述将这些分子发现转化为潜在临床应用，推进了冷特异性定量感觉测试(QST)作为评估下行疼痛调制和慢性疼痛表型的重要生物标志物的论点。
3 Results
该综述首先区分了无害凉觉、伤害性冷觉、冷异常性疼痛、冷痛觉过敏和冷感觉减退。无害凉觉指非疼痛性凉爽感觉，主要由表达TRPM8的Aδ和C纤维介导；伤害性冷觉通常指低于15–17°C的可造成组织损伤的冷痛，其检测涉及TRPA1等通道且具有情境依赖性。冷异常性疼痛由正常无害冷却刺激诱发疼痛，源于外周和中枢敏化；外周敏化由炎症介质降低伤害感受器阈值所致，中枢敏化则表现为中枢神经系统兴奋性增强、突触效能增加、抑制减弱和胶质细胞激活。冷痛觉过敏是正常冷痛刺激的反应增强，而冷感觉减退是冷敏感性降低，可增加冷相关损伤风险。
3.1 Demographics and individual differences in cold perception
3.1.1 Sex differences
冷痛阈值和耐受在性别间存在差异。多数研究报告女性具有较低的冷痛阈值和冷痛耐受。系统综述显示，在32项研究中80%报告女性耐受更低。这些差异部分由心理因素（如疼痛相关恐惧和焦虑）介导，杏仁核活动参与人类性别特异性疼痛调节。激素因素可能通过外周离子通道调节影响冷敏感性，但当前证据仍属假说生成阶段。月经周期和口服避孕药的影响有限且不一致。在冷诱导的条件性疼痛调节(CPM)方面，两性均表现出该效应，但女性可能更依赖自主神经机制且恢复更快。
3.1.2 Age-related changes
儿童对伤害性冷表现出高度敏感，可能与伤害感受器密度、中枢处理发育及下行抑制系统不成熟有关。老年人冷检测阈值和冷痛阈值升高，反映外周和中枢感觉功能衰退，包括TRPM8表达减少、传入密度降低、脊髓整合受损及下行调节减弱。老年人CPM效率下降，可能降低冷觉测试的可靠性，因此需按年龄和性别分层解读定量感觉测试(QST)数据。
3.1.3 Genetic and psychosocial determinants
TRPM8基因多态性（如rs12992084）与伤害性冷敏感性降低相关，DAT-1和MAO-A多态性与多巴胺能介导的耐受降低相关，FAAH和P2RX7变异也影响冷痛。但这些关联效应量小且多数未见独立重复。心理特质方面，神经质与负面情感反应相关，外向性与中性或正面体验相关；社会文化背景亦影响冷刺激的生理和情绪反应。
3.2 Framework of cold sensation
冷刺激加工因强度不同而招募不同分子、传入纤维和中枢路径。无害凉与伤害性冷共享重叠但功能不同的回路。该框架包含转导、传递、脊髓调节、中枢投射和脑激活五个阶段。
3.2.1 Transduction
TRPM8是唯一明确的冷转导器，在约28°C以下被激活，介导非选择性阳离子内流。TRPM8表达于三叉神经C和Aδ纤维，分别贡献快和慢的冷感知成分。TRPM8在诸多种经病变中改变，包括化疗诱导神经病变、糖尿病周围神经病变、小纤维神经病变、脊髓损伤、角膜神经损伤、阿片戒断和偏头痛。TRPM8拮抗剂或基因敲除可减轻某些冷超敏。TRPC5是候选通道，在TRPC5敲除小鼠中约70%冷敏感DRG神经元缺失，但行为反应不变，且TRPC5在牙髓伤害性冷检测中起重要作用，阻断TRPC5可减少牙齿冷反应。TRPA1在正常伤害性冷检测中的角色仍存争议，但炎症和神经损伤可上调TRPA1并导致病理性冷超敏；人类TRPA1功能获得性突变与遗传性冷痛综合征相关。GluK2作为海人酸受体亚基，通过非经典G蛋白偶联通路介导约18°C以下的伤害性冷转导；GluK2敲除小鼠选择性损伤伤害性冷检测，且阻断GluK2可逆转三叉神经痛模型中的冷异常性疼痛。
3.2.2 Transmission
沿初级传入纤维传导冷信号涉及Nav、Kv、K2P通道及P2Y1受体。Nav1.3在成人神经系统低表达，但在神经损伤后上调，并具有冷敏感性和持续性钠电流；降低Nav1.3表达可逆转慢性缩窄损伤模型的冷异常性疼痛，靶向Nav1.3的微RNA可逆转糖尿病小鼠的冷超敏。P2Y1是ADP敏感的G蛋白偶联受体，在敲除小鼠中正常伤害性冷反应受损。P2Y1通过G蛋白信号抑制N型钙通道，并通过PLC-IP3通路释放胞内Ca
2+，进而抑制Kv7通道并激活钙依赖性钾通道。P2Y1拮抗剂可逆转线粒体功能障碍及瑞芬太尼诱导的冷超敏，表明P2Y1是治疗冷超敏的潜在靶点。
3.2.3 Spinal modulation and integration
TRPM8传入主要终止于脊髓背角I层和IIo层，TRPA1传入终止于I、IIo和IIi层。伤害性冷在I层激活更大比例投射神经元。无害凉和伤害性冷信号分别经脊髓丘脑束和脊髓臂旁束上行，后者参与自主和情绪反应。脊髓GABA能和甘氨酸能中间神经元提供抑制性调制，阻断抑制可导致异常性疼痛或痛觉过敏。下行通路包括PAG-RVM和PAG-LC通路，分别通过释放5-HT、去甲肾上腺素和脑啡肽等调节伤害性冷。中枢敏化涉及抑制减弱、兴奋增强、异位放电、谷氨酸能突触可塑性以及胶质细胞释放促炎因子。
3.2.4 Central projection
脊髓丘脑束将冷信号投射至丘脑腹内侧后核及腹后外侧/腹后内侧核，再向S1/S2皮质传递。关于VMpo是否为独立热感受核仍存在争议。脊髓臂旁束投射至外侧臂旁核，再分流至杏仁核（情绪/厌恶方面）和下丘脑（体温调节）。在啮齿类动物中，外侧臂旁核对体温调节行为不可或缺。
3.2.5 Brain activation
无害凉刺激激活双侧后岛叶和S2，S1激活不明显。伤害性冷则激活更广泛网络，包括右侧前岛叶、ACC、前额叶、杏仁核、感觉运动区及视觉和顶叶相关区域。静息态功能连接研究显示冷敏感个体杏仁核-岛叶连接增强。PAG作为下行调节枢纽整合多种皮质输入，抑制性PAG信号在维持正常冷感知中发挥作用。脑干DNIC/CPM机制在伤害性冷时被启动。神经病理性疼痛患者表现出皮质-脑干连接异常。EEG研究显示强直冷刺激调制beta、delta和gamma频带功率，可能作为客观生物标志物。
4 Translational relevance
4.1 Cold stimulation in pain research and clinical assessment
4.1.1 Diagnostic and phenotypic utility in neuropathic pain
冷刺激对神经病理性疼痛的检测敏感性
