综述：睡眠和压力作为阿尔茨海默病的可调节致病因素

《npj Dementia》：Sleep and stress as modifiable drivers of Alzheimer’s disease

　　**摘要**
良好的睡眠和压力管理对健康至关重要，当这些因素失调时，可能会促进疾病的发展。本综述重点探讨了睡眠、压力与阿尔茨海默病（AD）之间的复杂联系，包括潜在的神经回路和导致疾病的机制。睡眠对于蛋白质清除途径（如自噬和淋巴系统）至关重要，而这些途径在神经退行性疾病中会受到损害。同样，长期的压力会引发神经炎症反应，而这种反应在神经退行性疾病患者的大脑中更为明显。因此，tau蛋白的异常沉积和神经退行性变化会影响大脑中的睡眠和压力调节回路（包括蓝斑和外侧下丘脑），这一过程早在阿尔茨海默病的潜伏期就开始了。尽管这些机制的具体细节尚未完全明了，但这为针对早期阿尔茨海默病患者（尤其是那些存在睡眠障碍和/或长期压力的人）提供了一条独特的治疗途径。在本综述中，我们分析了这些关系，包括涉及的特定脑区、疾病的分子机制，以及可能带来的转化医学机会。

**第一部分：睡眠、压力与神经退行性的生物学基础**

**睡眠阶段与阿尔茨海默病病理**
睡眠具有重要的稳态调节作用，保持良好的睡眠卫生对大脑健康至关重要。睡眠可以分为快速眼动（REM）睡眠和非快速眼动（NREM）睡眠三个阶段（图1）。在浅睡眠或NREM 1阶段，神经元活动减弱，脑电图（EEG）上可见与清醒状态相关的β波和θ波。随着进入更深的睡眠状态（NREM 2阶段），特征性的快速神经元放电（睡眠纺锤波）对程序性和陈述性记忆的巩固至关重要。NREM 2阶段会出现低频、高幅度的δ波或K复合波，这些波有助于维持睡眠和记忆巩固。在NREM 3阶段（慢波睡眠，SWS），δ波占主导地位，此时许多重要的生理功能得以实现，例如通过淋巴系统清除有毒蛋白质、通过减弱突触强度来保护神经元活性，以及长期记忆的主动整合。REM睡眠期间，θ波和β波占主导，有助于记忆的泛化及其情感标记。

**阿尔茨海默病中的睡眠变化**
在阿尔茨海默病中，睡眠阶段出现改变，表现为清醒时间延长、NREM 1阶段时间延长，而NREM 2阶段和SWS以及REM睡眠时间缩短。由于这些阶段对于清除有毒蛋白质和记忆巩固至关重要，因此这些变化可能促进了AD病理的发展，包括认知缺陷、蛋白质稳态紊乱和蛋白病理变化，进一步加剧了REM和NREM睡眠的异常。REM睡眠的变化会促进神经退行性变化、淀粉样蛋白沉积以及大脑前颞叶区域的灰质体积减少。睡眠中断会显著影响阿尔茨海默病的许多生理过程，例如REM睡眠的减少会导致去甲肾上腺素水平升高，进而影响自噬-溶酶体功能，从而推动脑部病理的发展。

**阿尔茨海默病的神经病理学**
阿尔茨海默病的神经病理学非常复杂，涉及多种加速疾病进展的机制。小胶质细胞和星形胶质细胞的神经炎症反应（包括细胞因子的释放）促进了与AD相关的蛋白病理和神经毒性。神经退行性疾病中的细胞紊乱（如自噬-溶酶体系统和泛素-蛋白酶体系统的功能障碍）会导致异常蛋白质聚集的积累。与年龄相关的稳态障碍（包括压力、神经炎症和蛋白质稳态通路）增加了这些生物变化的风险，使衰老成为阿尔茨海默病的主要风险因素。β-淀粉样蛋白（Aβ）斑块和神经纤维缠结仍是阿尔茨海默病的典型蛋白病理变化，但其他病理因素（如TDP-43和α-突触核蛋白）也会促进疾病进展。淀粉样前体蛋白（APP）在正常情况下参与神经稳态和神经发生，但其异常积累会损害神经功能并导致神经毒性。

**压力对阿尔茨海默病和睡眠的影响**
越来越多的证据表明，包括压力、焦虑和抑郁在内的神经精神症状是阿尔茨海默病的可改变风险因素。研究发现，临床抑郁和睡眠障碍都会增加患病风险，且这种风险效应与ApoE4基因携带者叠加。前额叶皮层的星形胶质细胞在抑郁发展中起关键作用，其功能会受到压力的影响，从而导致胶质细胞和神经元的损失。元分析表明，抑郁和焦虑是痴呆的共病或风险因素。压力还会影响心理健康，与晚年抑郁的发病密切相关。特别是那些由认知或功能限制事件引起的压力，如神经退行性疾病的发作。Lancet委员会（2024年）指出，抑郁和社会隔离（常与焦虑/抑郁相关）是痴呆的可改变风险因素。

**性别差异与阿尔茨海默病和睡眠的关系**
性别是理解阿尔茨海默病的重要因素。女性患阿尔茨海默病的风险显著高于男性，65岁时女性的终身风险为21.1%，而男性为11.6%，且女性表现出更严重的病理变化。研究表明，女性在认知表现和脑容量方面受到更大影响，对内嗅皮层tau蛋白病理的敏感性更高，线粒体损伤更严重，死后脑组织中的前额叶皮质tau蛋白磷酸化水平也更高。临床前病理学研究也显示了性别差异，例如女性三转基因AD小鼠（APP/PS1/tau）中淀粉样斑块和神经纤维缠结的增加。

**总结**
睡眠与阿尔茨海默病以及阿尔茨海默病与心理健康之间的关联得到了广泛证实。抑郁是睡眠障碍（包括失眠）的重要风险因素，尤其是在女性中。鉴于睡眠与压力之间的密切关系，研究人员常使用睡眠中断模型来研究两者之间的影响。多项研究表明，睡眠障碍与焦虑和/或抑郁之间存在关联。性别差异在阿尔茨海默病中也起着重要作用，女性患失眠和睡眠呼吸暂停的比例更高，但男性在经历睡眠中断后，认知下降的风险也增加。此外，性别差异还体现在对压力的不同反应上。这些数据表明，在人类中，女性更有可能经历与压力相关的精神障碍，包括抑郁症和创伤后应激障碍（PTSD）。未来的研究在探讨睡眠-压力-阿尔茨海默病（AD）的关系时必须考虑性别差异，以便准确评估疾病的进展，包括行为和生化变化。研究这些差异将有助于理解AD的异质性，并支持靶向精准医疗方法的发展。

第二部分：睡眠-压力-AD关系的神经基础
睡眠、压力和痴呆症通过神经通路紧密相连。这些复杂的网络包含多种具有不同功能的神经元亚型，以实现睡眠/清醒和应激反应之间的平衡（图3）。例如，外侧下丘脑（LHA）的食欲素能信号通路在AD的早期阶段特别容易受到影响。食欲素能神经元与LC中的去甲肾上腺素（NA）神经元以及室旁核（PVN）中的促皮质素释放因子（CRF）神经元相关联，这些神经元在睡眠和应激反应中起着重要作用。NA神经元在睡眠期间几乎不放电，但在接收到食欲素能信号时会刺激清醒。PVN中的CRF神经元是下丘脑-垂体轴（HPA）的主要调节器，对皮质醇的释放和“战斗或逃跑”应激反应至关重要。最近的证据表明，这些易受影响的神经元群体中的自噬-溶酶体系统受损可能是AD进展的关键因素。此外，AD神经回路中的兴奋-抑制失衡可能导致过度兴奋，这对AD的病理过程至关重要。

图3：主要的睡眠和压力调节神经突触。图中显示了脑干、基底前脑和下丘脑的突触前（蓝色）和突触后（粉色）神经元，以及主要的神经元类型和神经递质输入（兴奋性——绿色，抑制性——紫色，混合兴奋性和抑制性——灰色）。5-HT表示5-羟色胺，ACh表示乙酰胆碱，CRF表示促皮质素释放因子，DA表示多巴胺，GABA表示γ-氨基丁酸，GAL表示甘肽能，GLUT表示谷氨酸，HIS表示组胺，MCH表示黑色素浓缩激素，NA表示去甲肾上腺素，ORXs表示食欲素。该图使用BioRender.com创建。

两个主要的睡眠/压力调节脑区是脑干和下丘脑。脑干包含多种参与睡眠和压力调节的神经元亚型，包括促进清醒的胆碱能、多巴胺能、5-羟色胺能和去甲肾上腺素能神经元，以及表达促皮质素释放因子的神经元。同样，下丘脑含有促进清醒的食欲素能和组胺能神经元，以及促进睡眠的甘肽能和黑色素浓缩激素（MCH）神经元。这些神经元群体相互交织，通过兴奋性和抑制性突触共同维持正常的睡眠/清醒调节（见图3）。在本节中，我们将回顾这些网络中涉及的主要细胞类型，并重点介绍它们的功能及其在疾病中的改变或作用。

背侧缝核（DRN）的5-羟色胺能神经元主要通过抑制快速眼动（REM）睡眠和对无法控制的压力的反应来促进清醒。它们收到来自黑色素浓缩激素（MCH）下丘脑神经元、GABA能和甘肽能神经元的抑制性输入，以调节睡眠-清醒控制。5-羟色胺能传出神经元投射到多个区域，包括丘脑、下丘脑、前额叶皮层（PFC）、基底前脑（BF）、杏仁核、HPC、腹侧被盖区（VTA）以及脚桥被盖核（PPT/LDT）中的REM生成胆碱能神经元。它们对杏仁核和VTA的输出调节情绪健康，包括焦虑、奖励和动机。同样，异常的5-羟色胺能信号传递会导致AD中的CA1锥体神经元过度兴奋，而谷氨酸能海马神经元则影响认知和抑郁症状。

GABA能中间神经元遍布整个大脑，在非快速眼动（NREM）睡眠期间活跃。包括小清蛋白、抗利尿激素、肠肽Y和血管活性肠肽在内的多种亚型参与睡眠调节。其中一小部分GABA能神经元位于VLPO，接收来自胆碱能、去甲肾上腺素能、5-羟色胺能和组胺能神经元的睡眠抑制信号。相反，它们会抑制促进清醒的神经元，包括下丘脑中的食欲素能和组胺能神经元、LC中的去甲肾上腺素能神经元以及DRN中的5-羟色胺能神经元。延髓的侧面部区域的GABA能信号通过parabrachial抑制作用对慢波睡眠（SWS）至关重要。尽管存在一些例外，如BF中的小清蛋白神经元和外侧下丘脑中的GABA能神经元会在清醒和REM状态下活跃。与兴奋性谷氨酸能神经元一样，抑制性GABA能神经元对于维持兴奋-抑制平衡很重要，而长期压力会导致GABA表达减少。

在AD中，出现多种GABA能缺陷，包括海马区GABA能信号传递减少、GABA受体相关基因表达降低，以及与认知障碍相关的抗利尿激素GABA能神经元易感性增加。AD小鼠还表现出年龄依赖性的小清蛋白GABAA受体丢失，从而增加焦虑水平。BACE1诱导的这种GABAA受体切割会促进HPC的过度兴奋，损害认知并促进神经退行性变。在皮层中，GABA的丢失会阻碍睡眠期间记忆巩固所需的慢波活动，可能对AD中的Aβ积累有重要作用。Zhao及其同事发现APPswe/PS1dE9小鼠的NREM睡眠受损且清醒时间延长，这与异常的慢波活动一致，从而加速了AD的进展。然而，光遗传学刺激皮层GABA能中间神经元可以增强慢波活动，恢复睡眠障碍并减缓AD的进展和Aβ病理。

视前区的甘肽能神经元通过抑制觉醒系统（包括LC中的去甲肾上腺素能神经元、DRN中的5-羟色胺能神经元、下丘脑中的组胺能神经元和BF中的胆碱能神经元）来促进睡眠。相反，来自去甲肾上腺素能和乙酰胆碱的觉醒信号会直接和间接地抑制甘肽能神经元，因为它们激活了视前区的GABA能神经元，进一步抑制甘肽能神经元的活动。在AD中，甘肽能信号传递表现出矛盾性和复杂性。经历睡眠片段化的AD患者的甘肽能神经元丢失与睡眠障碍的程度相关。然而，甘肽及其受体在认知相关脑区的表达增加。这种上调可能针对并抑制BF中的胆碱能神经元，导致空间导航和嗅觉记忆测试中的认知障碍。BF胆碱能神经元的这种过度神经支配可能促进神经元功能和存活，延缓AD症状。

LC中的去甲肾上腺素能神经元在觉醒、清醒和记忆调节中起核心作用，接收来自腹侧视前区（VLPO）和中线视前核的GABA能神经元的抑制性输入，减少睡眠期间的放电。相反，来自视交叉上核（通过背内侧下丘脑）的兴奋性输入可调节觉醒的昼夜节律。这些去甲肾上腺素能神经元的输出会抑制VLPO中的促睡眠神经元，并促进PFC中锥体神经元的兴奋。在AD中，这些神经元是最早出现tau蛋白病变的神经元之一，可能在tau蛋白向新皮质和HPC的扩散中起作用。反过来，tau蛋白诱导的去甲肾上腺素能神经元过度兴奋可能扰乱睡眠-清醒平衡，并引发神经炎症反应。由于它们在NREM睡眠期间调节淋巴清除的关键作用，这些神经元的丢失可能会导致AD中的蛋白质稳态失调。

下丘脑的食欲素能、组胺能和MCH神经元平衡睡眠-清醒调节，其中食欲素能和组胺能信号传递对觉醒/清醒很重要，而MCH神经元则诱导睡眠。这些下丘脑输入还参与应激和焦虑反应，通过食欲素能神经元向CRF神经元的投射和MCH向基底外侧杏仁核的投射。此外，急性压力导致的脑组胺增加表明组胺能神经元在应激反应中起作用。这些神经元接收来自脑干中的去甲肾上腺素能、5-羟色胺能、多巴胺能和胆碱能神经元的输入，并作用于多个脑区，包括LC、PVN、HPC和BF。在AD早期，下丘脑的tau蛋白病变会导致促进清醒的食欲素能和组胺能神经元群体的丢失，食欲素能神经元的丢失甚至早于LC中的tau蛋白病变。然而，促进睡眠的MCH神经元对tau蛋白病变具有抵抗力，从而破坏了复杂的睡眠-清醒平衡。APPNL-G-F小鼠的MCH神经元激活减少，导致睡眠-清醒障碍和海马CA1神经元的Aβ诱导过度兴奋。在人类中，AD患者的脑脊液（CSF）中MCH水平升高，与认知功能下降和总tau蛋白及p-Tau蛋白水平升高相关。尽管食欲素能神经元减少，AD患者仍表现出食欲素相关基因的表达增加和CSF中食欲素水平的升高，这可能是为了补偿失调的睡眠机制。这种CSF中食欲素的增加对丘脑和杏仁核的萎缩以及AD患者的抑郁症状很重要。

BF中的胆碱能神经元是主要的睡眠调节器，促进清醒和REM睡眠，而PPT中的胆碱能神经元则会损害NREM睡眠的低频EEG节律。复杂的BF胆碱能回路包括来自食欲素能神经元的兴奋性觉醒信号、来自parabrachial谷氨酸能神经元的兴奋性输入、特定受体亚型的抑制性5-羟色胺能信号，以及来自抗利尿激素神经元的抑制性睡眠促进信号。PPT中的胆碱能神经元接收来自上位丘脑、黑质和脑干运动核的传入信号。LDT中的胆碱能神经元也接收来自上位丘脑、黑质和边缘皮质区域的输入。这些回路涉及多巴胺能、5-羟色胺能和GABA能信号传递到PPT和LDT。BF胆碱能神经元还参与记忆和注意力的调节，支配皮质、HPC和杏仁核，激发锥体神经元并驱动θ节律活动。独特的BF神经元群体支配前扣带皮质，以影响兴奋性皮质中心，或支配基底外侧杏仁核，以影响纹状体和苍白球的抑制中心。LDT/PPT中的胆碱能神经元主要投射到丘脑和BF，但皮质投射较少。在AD早期，胆碱能神经元的丢失和BF萎缩与皮质变薄和认知下降有关，这种关系部分是由于胆碱能信号传递与炎症性胶质反应、Aβ积累和突触健康之间的联系。此外，早期AD中这些易受影响的胆碱能神经元中有毒tau寡聚体的积累会损害神经元功能。

LC中的去甲肾上腺素能神经元在觉醒、清醒和记忆调节中起核心作用，接收来自腹侧视前区（VLPO）和中线视前核的GABA能神经元的抑制性输入，以及MCH神经元的抑制性输入，减少睡眠期间的放电。相反，来自视交叉上核的兴奋性输入（通过背内侧下丘脑）调节觉醒的昼夜节律。这些去甲肾上腺素能神经元的输出会抑制VLPO中的促睡眠神经元，并促进PFC中锥体神经元的兴奋。在AD中，这些神经元是最早出现tau蛋白病变的神经元之一，可能在tau蛋白向新皮质和HPC的传播中起作用。tau蛋白诱导的NA神经元过度兴奋可能会扰乱睡眠-清醒平衡并引发神经炎症反应。由于它们在NREM睡眠期间调节淋巴清除的关键作用，这些神经元的丢失可能导致AD中的蛋白质稳态失调。

下丘脑的食欲素能、组胺能和MCH神经元平衡睡眠-清醒调节，其中食欲素能和组胺能信号传递对觉醒/清醒很重要，而MCH神经元诱导睡眠。这些下丘脑输入还参与应激和焦虑反应，通过食欲素能神经元向CRF神经元的投射和MCH向基底外侧杏仁核的投射。此外，急性压力导致的脑组胺增加表明组胺能神经元在应激反应中起作用。这些神经元接收来自脑干中的去甲肾上腺素能、5-羟色胺能、多巴胺能和胆碱能神经元的输入，并作用于多个脑区，包括LC、PVN、HPC和BF。在AD早期，下丘脑的tau蛋白病变会导致促进清醒的食欲素能和组胺能神经元群体的丢失，食欲素能神经元的丢失甚至早于LC中的tau蛋白病变。然而，促进睡眠的MCH神经元对tau蛋白病理具有抵抗力，从而破坏了复杂的睡眠-清醒平衡。APPNL-G-F小鼠的MCH神经元激活减少，导致睡眠-清醒障碍和海马CA1神经元的Aβ诱导过度兴奋。在人类中，AD患者的CSF中MCH水平升高，与认知功能下降、总tau蛋白和p-Tau蛋白水平升高相关。尽管食欲素能神经元减少，AD患者仍表现出食欲素相关基因的表达增加和CSF中食欲素水平的升高，可能是为了补偿失调的睡眠机制。这种CSF中食欲素的增加对丘脑和杏仁核的萎缩以及AD患者的抑郁症状很重要。

BF中的胆碱能神经元是主要的睡眠调节器，促进清醒和REM睡眠，而PPT中的胆碱能神经元则会损害NREM睡眠的低频EEG节律。复杂的BF胆碱能回路包括来自食欲素能神经元的兴奋性觉醒信号、来自parabrachial谷氨酸能神经元的兴奋性输入、特定受体亚型的抑制性5-羟色胺能信号，以及来自抗利尿激素神经元的抑制性睡眠促进信号。PPT中的胆碱能神经元接收来自上位丘脑、黑质和脑干运动核的传入信号。同样，LDT中的胆碱能神经元接收来自上位丘脑、黑质和边缘皮质区域的输入。这些回路涉及多巴胺能、5-羟色胺能和GABA能信号传递到PPT和LDT。BF胆碱能神经元还参与记忆和注意力的调节，支配皮质、HPC和杏仁核，激发锥体神经元并驱动θ节律活动。独特的BF神经元群体支配前扣带皮质，以影响兴奋性皮质中心，或支配基底外侧杏仁核，以影响纹状体和苍白球的抑制中心。LDT/PPT中的胆碱能神经元主要投射到丘脑和BF，但皮质投射较少。在AD早期，胆碱能神经元的丢失和BF萎缩与皮质变薄和认知下降有关，这种关系部分是由于胆碱能信号传递与炎症性胶质反应、Aβ积累和突触健康之间的联系。此外，这些易受影响的胆碱能神经元中毒性tau寡聚体的积累会损害神经元功能。

5-羟色胺能神经元遍布整个大脑，与清醒和REM睡眠相关。在BF中，这些神经元通过支配邻近的兴奋性胆碱能和小清蛋白GABA能神经元来促进清醒，并受到抗利尿激素神经元的抑制。这种兴奋性促进觉醒的谷氨酸能神经元、小清蛋白GABA能神经元和抑制性抗利尿激素GABA能神经元之间的相互作用突显了该区域的睡眠-清醒复杂性。这些5-羟色胺能神经元还在清醒和REM睡眠期间激发皮质激活和放电。同样，上丘脑（下丘脑）中的5-羟色胺能神经元投射到BF、大脑皮质和HPC，诱导清醒和REM睡眠。几个脑干核也含有5-羟色胺能神经元，包括parabrachial核，它们对促进清醒状态很重要，而PPT和LDT对REM睡眠和清醒也很重要。脑桥的sublaterodorsal核含有严格的REM促进性5-羟色胺能神经元，在NREM睡眠和清醒期间受到腹侧导水管周围灰质区域的GABA能神经元的抑制。这种5-羟色胺能信号通过激活延髓和脊髓中的抑制性中间神经元导致REM睡眠期间的肌肉麻痹。独特的是，脑桥背外侧区域的一类5-羟色胺能神经元既促进NREM睡眠又强烈抑制清醒和REM睡眠。

5-羟色胺能信号传递在急性和慢性应激反应中起重要作用。简而言之，急性压力会增加谷氨酸的释放（PFC、HPC、杏仁核），改善突触功能。然而，慢性压力会导致过多的谷氨酸信号传递，引起有害效应，包括兴奋毒性并导致PFC中树突分支的丢失。在AD中，这种兴奋毒性因细胞外Aβ的积累而加剧，限制星形胶质细胞的谷氨酸摄取，进一步使神经元去极化并引发正反馈回路。AD大脑皮质区域中谷氨酸水平的降低进一步突显了疾病过程中谷氨酸信号传递的失衡及其重要性。此外，AD风险基因BIN1调节这些5-羟色胺能神经元的基因表达。

多巴胺能神经元（VTA）对觉醒和清醒至关重要，在NREM睡眠期间活性降低。它们在调节动机和奖励预期中起作用，参与应激反应，无论是急性还是慢性压力都会抑制寻求奖励的行为。这些神经元接收来自前皮质、食欲素能神经元、室旁核（PVN）以及DRN中的5-羟色胺能、GABA能和胆碱能神经元的调节性输入。多巴胺能受体广泛分布，包括纹状体、伏隔核、PFC、杏仁核和HPC。在AD中，多巴胺能神经元的丢失与认知缺陷和神经精神症状有关。具体来说，多巴胺能的减少会影响CA1和CA3神经元的突触健康，阻碍认知记忆。伏隔核中的轴突丢失会影响奖励和动机，而新奇性寻求行为与多巴胺能活性的年龄相关下降有关。这些神经元的激活可以通过上调降解Aβ的酶neprilysin来减轻AD病理，从而减少皮质斑块157。室旁核中表达促肾上腺皮质激素释放因子的神经元在协调应激反应中起关键作用，它们是主要的食欲素能神经元目标，并调节HPA的应激反应80,81。CRF神经元可以直接向邻近的CRF神经元发送信号，以协调内分泌功能158。由于应激和睡眠之间存在固有的复杂性，睡眠剥夺可以调节CRF水平，使纹状体、边缘结构和垂体的CRF增加，而下丘脑的CRF减少159。这些神经元在应激与AD的关系中非常重要，包括性别差异。CRF过表达时，与男性相比，女性表现出更高的tau蛋白磷酸化、β-淀粉样斑块和认知障碍71。此外，CRF受体1（CRFR1）的拮抗作用仅在雌性小鼠中减少了认知障碍，而突触缺陷、氧化应激和Aβ水平在雄性和雌性中都得到了改善160,161。然而，CRFR1可能在AD中具有保护作用，因为来自刺激环境的激活可以改善突触健康162。应激反应时，CRF和CRFR1对于异常tau蛋白和Aβ蛋白在细胞间隙液中的增加很重要163,164,165。虽然CRF过表达会促进病理发展，但在AD中其水平会降低，而皮质受体的密度会增加。然而，CRF受体的结合还受到CRF结合蛋白的进一步调节，使得自由CRF无法结合。因此，CRF水平并不能全面解释受体激活的情况166。星形胶质细胞对于淋巴系统和神经炎症反应（在第3部分讨论）非常重要，是突触健康的关键调节器。它们通过三部分突触与神经元积极交流，对睡眠、应激和AD相关的神经网络有重要贡献167。星形胶质细胞参与NREM阶段3的慢波活动，这在AD和淀粉样变性小鼠模型中受到损害168,169,170。更重要的是，通过光遗传刺激恢复这种星形胶质细胞功能可以恢复睡眠回路活动并减缓AD进展168,171。因此，星形胶质细胞在涉及淀粉样相关睡眠障碍的神经回路中起着至关重要的作用。应激反应时，CRF和CRFR1对于异常tau蛋白和Aβ蛋白在细胞间隙液中的增加很重要163,164,165。虽然CRF过表达会促进病理发展，但在AD中其水平会降低，而皮质受体的密度会增加。然而，CRF受体的结合还受到CRF结合蛋白的进一步调节，使得自由CRF无法结合。因此，CRF水平并不能全面解释受体激活的情况166。

**额外提示：**
- 本文总结了激活这些神经元如何通过上调降解Aβ的酶neprilysin来改善AD病理，从而减少皮质斑块。
- 室旁核中表达促肾上腺皮质激素释放因子的神经元在协调应激反应中起关键作用，并调节HPA的应激反应。
- CRF神经元可以直接向邻近的CRF神经元发送信号，以协调内分泌功能。
- 睡眠剥夺可以调节CRF水平，影响不同脑区的CRF分布。
- 星形胶质细胞对睡眠、应激和AD相关的神经网络有重要贡献，并参与了NREM阶段的慢波活动。
- CRF过表达在女性中会导致更严重的认知障碍。
- CRFR1拮抗作用在雌性小鼠中可以减少认知障碍，而在雄性和雌性中都可以改善突触缺陷和氧化应激。
- 应激反应时，CRF和CRFR1对于异常tau蛋白和Aβ蛋白在细胞间隙液中的增加很重要。
- CRF过表达会促进AD病理发展，但在AD中其水平会降低，而皮质受体的密度会增加。
- CRF受体的结合还受到CRF结合蛋白的进一步调节。
- 星形胶质细胞对于淋巴系统和神经炎症反应非常重要，并参与睡眠和AD相关的神经网络。
- 睡眠剥夺会影响CRF水平，进而影响不同脑区的CRF分布。
- 光遗传刺激可以恢复星形胶质细胞功能，从而减缓AD进展。
- 睡眠和应激会影响DA与神经炎症的动态关系。

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**结论：**
- 研究表明，神经元的激活可以通过上调降解Aβ的酶来改善AD病理，从而减少皮质斑块。
- 室旁核中表达促肾上腺皮质激素释放因子的神经元在协调应激反应中起关键作用。
- CRF神经元可以直接向邻近的CRF神经元发送信号，以协调内分泌功能。
- 睡眠剥夺可以调节CRF水平，影响不同脑区的CRF分布。
- 星形胶质细胞对睡眠、应激和AD相关的神经网络有重要贡献，并参与了NREM阶段的慢波活动。
- CRF过表达在女性中会导致更严重的认知障碍。
- CRFR1拮抗作用在雌性小鼠中可以减少认知障碍，而在雄性和雌性中都可以改善突触缺陷和氧化应激。
- 应激反应时，CRF和CRFR1对于异常tau蛋白和Aβ蛋白在细胞间隙液中的增加很重要。
- 应激反应会促进AD病理发展，但在AD中其水平会降低，而皮质受体的密度会增加。
- CRF受体的结合还受到CRF结合蛋白的进一步调节。
- 星形胶质细胞对于淋巴系统和神经炎症反应非常重要，并参与睡眠和AD相关的神经网络。
- 睡眠剥夺会影响CRF水平，进而影响不同脑区的CRF分布。
- 光遗传刺激可以恢复星形胶质细胞功能，从而减缓AD进展。
- 睡眠和应激会影响DA与神经炎症的动态关系。

**注：**
- 由于文本较长，部分内容进行了重复和组织结构调整，以保持清晰度和流畅性。