综述：血管性认知障碍和痴呆：当前认识与未来方向

《npj Dementia》：Vascular cognitive impairment and dementia: current understanding and future directions

　　

摘要 痴呆症影响全球超过5500万人，预计到2050年其患病率将增加两倍。血管性痴呆（VaD）是仅次于阿尔茨海默病（AD）的第二大认知障碍病因，约占所有病例的20%。VaD是一组异质性却机制趋同的疾病谱，其中血管损伤、血脑屏障（BBB）破坏和神经炎症协同驱动认知功能的进行性衰退。其病因多样，包括小血管病、大动脉病、慢性脑低灌注以及遗传性动脉病（如CADASIL），但均汇聚于共享的下游通路，损害脑灌注、白质完整性和神经元连接。随着心血管疾病全球负担的加重，血管因素对痴呆的贡献预计将不成比例地增加，在老龄化人群中尤为突出。重要的是，流行病学证据一致将VaD风险与可改变的心血管和代谢性疾病联系起来，尤其是高血压、糖尿病和肥胖，凸显了其 largely 可预防的本质。单细胞和空间转录组学、血管化人脑类器官以及实验模型的进展揭示了内皮衰老、氧化应激、糖萼系统清除障碍和免疫失调如何破坏神经血管单元。此外，越来越多的证据支持血管损伤与淀粉样蛋白-β和tau病理之间的双向相互作用，提示VaD与AD之间存在共同机制。本综述综合了当前关于血管因素对认知衰退贡献的机制、流行病学和转化研究见解。通过强调全身血管健康与大脑韧性之间的相互作用，我们突出了靶向内皮功能障碍、神经炎症和代谢应激作为血管性痴呆预防和治疗的有前景策略。引言 全球预期寿命的延长使痴呆成为21世纪最重要的健康挑战之一。目前全球有超过5500万人患有痴呆症，预计到2050年这一数字将增至近三倍1。痴呆涵盖一系列损害记忆、认知、执行功能和行为的疾病。其中，血管性痴呆（VaD）是仅次于阿尔茨海默病（AD）的第二常见类型，约占所有病例的15–30%2。患病率因诊断标准、遗传背景和地域而异，在阿根廷和委内瑞拉等拉美国家的负担相对较高，而在印度和尼日利亚的患病率较低3，这可能仅反映了诊断识别不足或误分类为AD。正如预期，卒中、高血压、糖尿病和肥胖患病率较高的国家也显示出较高的VaD患病率。VaD的标志性特征是脑血管病理导致脑血流（CBF）障碍和认知功能进行性下降。多种血管损伤，包括缺血性或出血性卒中、脑小血管病（SVD，如脑淀粉样血管病（CAA））和慢性脑低灌注，汇聚于共同的下游机制：内皮功能障碍、血脑屏障（BBB）破坏、白质损伤和神经炎症。与AD特征性的进行性皮质神经退变不同，VaD表现为发作和病程的变异性，反映了其显著的病理异质性[图1]。重要的是，由于其许多驱动因素是可改变的心血管和代谢风险，包括高血压、2型和肥胖，VaD仍然是少数几种潜在可预防且可治疗的痴呆之一4,5。图1：血管性痴呆的危险因素、亚型和后果。完整图片 可改变和不可改变的危险因素共同促成多种形式的血管性痴呆，包括CADASIL、多梗死性痴呆、策略性梗死性痴呆、脑小血管病和慢性脑低灌注，最终导致白质损伤和认知障碍。历史上，VaD被狭义地定义为脑血管硬化导致的缺血性脑损伤6。对多梗死性痴呆7和其他亚型的认识拓宽了这一观点，将VaD置于更广泛的血管性认知障碍（VCI）8连续谱中，涵盖从细微的执行功能减慢到严重致残性痴呆。AD与血管病理的频繁共存进一步使诊断和机制解释复杂化。包括微血管病变、Aβ清除障碍和慢性炎症在内的重叠特征，引发了关于血管损伤主要作为启动性损伤、许可性微环境还是神经退变的协同放大器等关键问题。在本综述中，我们从分子机制到临床表现和流行病学综合了当前对VaD的理解。本综述为叙述性综述，而非系统性或范围综述，因为其主要目标是整合来自异质性且庞大的文献中不断涌现的概念和机制主题。鉴于用于研究VaD的实验方法和模型系统存在显著差异，采用叙述性而非系统性框架被认为更有助于整合跨研究结果。我们首先概述不断演变的定义、诊断框架和主要亚型，随后介绍将全身血管健康与大脑韧性联系起来的流行病学和危险因素证据。接着，我们探讨从大鼠低灌注范式到血管化人脑类器官的实验和转化模型，这些模型揭示了VaD中日益被认可的神经血管、免疫和代谢相互作用。最后，我们突出淀粉样依赖性血管损伤、内皮衰老和糖萼功能障碍的新见解，强调其在预防和治疗方面的转化意义。尽管近期已有若干综述关注VaD的流行病学和危险因素，我们提供了一种独特视角，即考虑淀粉样蛋白-β（Aβ）作为血管损伤和随后认知衰退的机制性贡献因素。虽然Aβ已作为AD的主要病理蛋白被广泛研究，但其在血管损伤发展中的作用仍相对缺乏探索。通过将这一框架与我们对VaD危险因素和潜在治疗的最新进展相结合，我们提供了一份关于VCI的统一综述。这些进展共同将VaD重新定义为一种动态的、机制上可干预的、且潜在可预防的全球认知衰退贡献因素。文献检索策略 为提高透明度和严谨性，我们在PubMed进行了结构化文献检索，涵盖2015年至2025年发表的研究。选择这一时间范围以确保综述反映VaD诊断、分类和管理方面的最新进展。为查找相关文章，我们使用了以下术语的组合："vascular dementia"、"vascular cognitive impairment"、"VCID"、"cerebral small vessel disease"、"cerebral hypoperfusion"、"cerebral amyloid angiopathy"、"CADASIL"、"neurovascular unit"、"endothelial dysfunction"、"endothelial senescence"、"blood-brain barrier dysfunction"、"amyloid-beta"和"neuroinflammation"。研究根据与讨论的概念和机制主题的相关性进行选择，优先考虑具有代表性且机制信息丰富的报道。此过程并非旨在穷尽式，综述应被视为叙述性综合而非系统性综述。血管性痴呆的定义与诊断 定义VaD仍然具有挑战性，因为它代表的不是单一疾病，而是一系列通过多种且常常重叠的机制损害认知的脑血管病理谱。病变可涉及大脑皮质或皮质下的大梗死灶、认知中枢的策略性卒中、弥漫性白质缺血或SVD特征性的微血管损伤9。认识到这种异质性，2011年美国心脏协会/美国卒中协会（AHA/ASA）科学声明引入了更广泛的VCI概念，以涵盖其临床表现的全部连续谱，从轻度认知减慢到严重致残性痴呆8。在此连续谱中，VaD一词通常保留给血管病理是认知衰退和功能依赖主要驱动因素的情况。最近更新的2025年AHA/ASA科学声明进一步完善了这一框架，引入"血管性认知障碍与痴呆贡献"（VCID）一词，以强调脑血管疾病贡献于几乎所有类型的痴呆，包括混合型和亚临床型。该更新纳入了DSM-5和ICD-11的现代诊断分类，标准化了SVD的MRI生物标志物，并提供了首批全国患病率估计（见下文）。总体而言，这些修订将VaD重新定义为弥漫性、大可预防的认知障碍连续谱的一部分，由血管病理驱动10。VaD还可根据主要血管病变或机制进一步分类，如[表1]所示。常见亚型包括多梗死性和策略性梗死性痴呆、SVD相关痴呆（包括脑淀粉样血管病和高血压性动脉病）、低灌注相关痴呆、混合性血管-退行性痴呆以及CADASIL等罕见遗传形式。这些类别并非互斥，且常在同一患者中共存，反映了脑血管损伤的多因素性质。表1 血管性痴呆的分类 完整表格 最新的诊断框架强调了临床、神经影像和神经病理学证据整合的重要性。尽管病因不同，VaD和AD共享重叠的临床特征，包括行为改变和执行功能和信息处理障碍11。根据DSM-5，诊断VaD需要客观认知障碍在时间或解剖上与脑血管病相关联。影像学手段，尤其是对白质高信号、腔隙和微出血敏感的MRI序列，已成为活体诊断的核心，允许将血管过程与原发性神经退变过程区分开来，如Iadecola等人11以及近期Ng等人12所综述。尽管如此，VaD和AD之间仍存在显著重叠，凸显了需要整合血管、炎症和神经退变特征的多种生物标志物框架以完善诊断、改善混合性痴呆分类并指导靶向治疗。血管性痴呆的流行病学 全球约15–20%的痴呆病例可归因于VaD13,14。然而，纯VaD的真实患病率难以确定，因为其显著异质性、与AD的病理重叠以及各研究采用的可变诊断阈值[表2]。神经病理学研究揭示，混合性血管和退行性病理是常态而非例外，在超过一半的死亡前老年痴呆患者中出现15,16。这种重叠模糊了类别边界，可能导致各队列中VaD患病率的低估和高估。表2 血管性痴呆的全球流行病学 完整表格 流行病学数据始终将VaD患病率与区域卒中负担和血管风险因素联系起来。高血压、糖尿病和卒中发病率较高的国家表现出相应较高的VaD发病率。例如，在日本，卒中发病率仍然较高，基于社区的研究报告VaD患病率约为4%，略高于AD（约3%）17。相比之下，在北美和西欧，AD的相对比例超过VaD17。尽管改善的卒中预防和急性管理可能有助于解释北美和西欧VaD相对负担较低，遗传与环境相互作用也塑造了区域痴呆风险模式。日本和其他东亚人群表现出独特的遗传架构，影响AD和VaD易感性。APOE ε4等位基因是AD最强的常见遗传风险因素，在东亚人群中对痴呆风险的效应量大于欧洲裔人群，尽管其人群频率较低。这种悖论（较低的等位基因频率但更高的每等位基因效应）在与高盐饮食、高血压和卒中等普遍血管暴露结合时可能放大疾病风险18,19。值得注意的是，日本个体表现出比年龄和基因型匹配的西方人群更低的皮质淀粉样蛋白-β负担，提示血管病理而非淀粉样变性是该人群认知衰退更突出的驱动因素20,21。因此，尽管血管风险因素仍是VaD的关键决定因素，遗传背景与环境暴露相互作用，影响全球人群AD和VaD的相对比例22。VaD患病率的显著地理差异也反映了更广泛的生物和社会因素。在血管风险负担较高的地区，如东亚和拉丁美洲，VaD发病率更高，而在撒哈拉以南非洲和南亚的部分地区，较低的表面患病率可能反映了心血管疾病或其他疾病的高死亡率3,14,17,23。特定遗传风险因素和变异体的人群特异性频率可能进一步影响易感性21,24,25,26。诊断基础设施和影像学标准也影响患病率估计，因为高收入国家受益于较高的神经影像和标准化检测率，而在资源有限地区DSM-5或NINDS-AIREN指南的低识别和不一致应用可能导致VaD患病率被低估。最后，生活方式和环境暴露，如饮食盐27和脂质摄入28,29、身体活动不足30、空气污染31,32和感染33,34,35可以塑造血管损伤谱，解释了观察到的大部分异质性。2025年AHA/ASA科学声明提供了首批全面的美国估计数据。大约270万名≥65岁的个体正患血管性或混合性痴呆，每年新发病例超过60万例10。重要的是，神经影像数据显示 covert 脑血管损伤的负担更为广泛。超过1000万名老年人显示MRI可检测到的静默梗死、白质高信号或微出血，凸显了血管性脑损伤在认知正常人群中高度普遍。据估计，消除脑血管疾病可预防美国高达三分之一的痴呆病例10。综上所述，这些发现凸显了VaD是一种动态演变的流行病学实体，受遗传背景、血管健康、衰老和诊断能力之间相互作用的塑造。

许多国家中，脑卒中死亡率不断下降，加之全球人口老龄化，意味着在未来数十年中，血管性痴呆（VaD）和血管性认知障碍（VCI）患者的绝对人数将持续攀升。

**血管性痴呆的危险因素**

VaD的风险源于不可改变的生物学驱动因素与可改变的血管及生活方式因素之间的复杂相互作用【表3】。老化仍是所有痴呆（包括VaD）最强的危险因素，反映了血管硬化、内皮衰老和慢性低度炎症的累积效应。全球范围内，65岁以上人群中约每10人就有1人受痴呆影响，且此后患病率急剧攀升。然而，越来越多的证据表明，中年期的暴露而非老年期的事件，才是决定晚年认知衰退的最关键因素。近期估计表明，到80岁确诊的痴呆病例中有22–44%可归因于中年期的血管危险因素，如吸烟、高血压和糖尿病。

**表3 VaD危险因素列表**

在可改变的危险因素中，心血管健康受损及任何损害心血管健康的行为都会显著增加VaD的易感性。慢性高血压、糖尿病、肥胖、血脂异常和吸烟会引发内皮功能障碍、氧化应激和血脑屏障（BBB）破坏，促进脑小血管病和白质损伤。这些病理生理过程汇聚于脑自动调节功能受损、神经炎症和胶质淋巴系统功能障碍，这些正是导致VaD发生的基础——神经血管单元（NVU）衰竭的标志性特征。久坐不动、不健康饮食、睡眠差和心理社会压力等生活方式和代谢因素会加剧这些血管损伤，而改善这些因素则可提供可量化的保护作用。相反，改善血压控制、血糖调节、脂质平衡和心肺适能等干预措施可显著降低VaD发病率，这进一步说明认知衰退中血管因素的贡献在很大程度上是潜在可预防的。以下各小节将更详细地探讨主要危险因素，突出流行病学证据及其损害脑血管完整性和认知的机制通路。

**遗传因素**

载脂蛋白E ε4（ApoE ε4）被发现是阿尔茨海默病（AD）的主要遗传危险因素后，其在VaD及相关疾病中作用的研究日益受到关注。一项纳入69项研究（共4462例VaD患者和11583例对照）的荟萃分析发现，ε4等位基因携带者相较于ε2和ε3携带者，其风险显著升高【ε3/ε4 + ε4/ε4 vs ε3/ε3：OR 1.826，95% CI 1.564–2.133；ε4/ε4 vs ε3/ε3 + ε3/ε4：OR 3.129，95% CI 2.260–4.331；ε4 vs ε3 OR 1.735，95% CI 1.475–2.041，p = 0.000】。ε2等位基因可能具有轻度保护作用。有趣的是，无论种族如何，ε4携带者的VaD风险均较高，提示其具有广泛效应（亚洲人群：OR 1.604；高加索人群：OR 1.920；印度人群：OR 3.306）。

从机制上看，APOE ε4通过多条汇聚通路破坏脂质运输和脑血管稳态。它促进内皮氧化应激、周细胞丢失以及通过低密度脂蛋白受体相关蛋白1（LRP1）介导的Aβ从血管壁的清除受损。表达ε4的星形胶质细胞分泌促炎细胞因子并表现出抗氧化能力下降，而携带ε4的血管平滑肌细胞更易发生缺氧诱导的凋亡。这些过程共同削弱了血脑屏障，损害血管反应性，并增强了对缺血性和淀粉样血管病变性损伤的易感性。其结果是形成一种特征性表型——加速的血管炎症、血脑屏障破坏和白质退变——将APOE ε4与VaD及混合型血管-退行性病理联系起来。

除了APOE之外，转化生长因子-β1（TGF-β1）的变异也与VaD易感性相关。TGF-β1是一种调节血管重塑和炎症的细胞因子。TGF-β1 +29 C/T多态性与亚洲人群的易感性增加相关（显性模型 OR 1.409，95% CI 1.001–1.982，p = 0.049；隐性模型 OR 1.744，95% CI 1.257–2.418，p = 0.001；加性模型 OR 1.405，95% CI 1.146–1.723，p = 0.001）。实验性在啮齿动物中过表达TGF-β可诱导血管周围星形胶质细胞增生、微血管增厚和血管淀粉样蛋白沉积，以及认知缺陷。慢性TGF-β信号传导还促进内皮-间充质转化和低度血管炎症，这些过程降低了微血管顺应性和灌注。这种细胞因子驱动的重塑可能与高血压和代谢疾病产生协同作用，在遗传易感个体中放大痴呆风险。

在单基因病因中，脑常染色体显性遗传性小血管病伴皮层下梗死和白质脑病（CADASIL）是最确证的遗传性VCI形式，由NOTCH3突变引起。患者通常在中年期出现先兆偏头痛和反复皮层下卒中，随后出现认知下降和情绪障碍。突变型NOTCH3在血管平滑肌细胞中积累，导致壁细胞退化、小动脉壁增厚和进行性白质缺血。其他遗传性疾病，如由编码α-半乳糖苷酶A的GLA基因突变引起的法布雷病（FD），以及影响基底膜完整性的COL4A1-A2相关动脉病，也可表现为小血管病变和认知障碍。总之，这些遗传学发现强调了导致VaD的多样化分子通路，涵盖从脂质代谢缺陷（ApoE ε4）、细胞因子失调（TGF-β1）到平滑肌退化（NOTCH3）和基底膜破坏（COL4A1/2）。这些通路汇聚于一个共同的血管病理三联征——内皮功能障碍、血脑屏障破坏和慢性低灌注——这也是散发性和遗传性认知障碍的共同基础。理解这些可遗传机制如何与环境及血管危险因素相互作用，对于制定VaD的精准预防和治疗策略至关重要。

**性别**

生物学性别是VaD和VCI的另一项不可改变的危险因素。一些研究表明，脑小血管病在男性中更为普遍，但女性在达到高龄后认知衰退更快。从机制上看，雌激素被认为是造成这种差异的主要原因，其具有神经保护作用，这一点在后绝经期女性所经历的抗损伤能力下降中得到了体现。此外，若干可改变的VaD危险因素对男女的影响不同，女性由于心血管疾病和糖尿病面临更大的风险负担。生物学性别、遗传因素和可改变危险因素之间的复杂相互作用，凸显了在临床前和临床研究中加入两性参与以更好理解疾病差异和改善预后的必要性。

**高血压**

高血压是VaD最确切且可改变的危险因素之一。动脉压力长期升高会引起整个脑血管网络的结构和功能重塑，包括小动脉肥大、管腔狭窄、内皮功能障碍和血脑屏障破坏，这些变化共同损害脑血流的自动调节能力。这些改变使大脑易受缺血性损伤、白质退变和神经炎症的影响，这些过程协同加速认知衰退。

一项纳入11项研究（包括6项纵向研究和5项横断面研究，共768例VaD患者和9857例对照）的荟萃分析揭示了高血压与VaD之间的稳健关联。在纵向队列（425例VaD患者和7698例对照）中，高血压与VaD发病率升高59%相关（OR 1.59，95% CI 1.29–1.95，p < 0.0001）；横断面分析（343例VaD患者和2159例对照）则显示与患病VaD的关联更为强烈（OR 4.84，95% CI 3.52–6.67，p < 0.00001）。大规模人群研究提供了趋同的证据，表明中年高血压对认知的长期效应尤为有害。檀香山-亚洲老龄化研究随访了3703名日裔美国男性，发现在中年时期发展为高血压的男性VaD风险增加。收缩压≥160 mmHg者痴呆风险显著升高（OR: 4.8，95% CI: 2.0–11.0）。类似地，在Whitehall II队列（5838名成人，随访12年）中，约45岁时较高的基线收缩压可预测随访时较差的认知表现和更快的执行功能衰退。这些数据强调，即使晚年血压恢复正常，中年高血压对认知轨迹的长期影响也最大。

在机制层面，高血压促进内皮氧化应激、血管炎症和肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）的适应性不良激活，导致血管反应性受损和血脑屏障通透性增加。自发高血压大鼠等实验模型在软脑膜动脉结构、血管阻力和脑血流调节方面与正常血压对照相比表现出显著改变。高血压动物表现出紧密连接蛋白（claudins-3、-5和-12）表达降低，导致血脑屏障通透性增加、血管周围渗漏和血管收缩，以及缺血性损伤加重和脑低灌注。这些血管变化伴随血管周围巨噬细胞（PVMs）的激活，后者通过血管紧张素II信号产生活性氧（ROS），进一步加重内皮损伤和白质损害。在高血压模型中清除PVMs或阻断血管紧张素II受体可挽救内皮功能并恢复脑血流，凸显了免疫-血管界面在高血压所致认知障碍中的关键作用。除微血管和免疫机制外，慢性高血压还损害胶质淋巴清除功能、改变血管周围星形胶质细胞形态并破坏神经血管耦合，从而放大淀粉样蛋白沉积和神经炎症——这些机制链接在混合型AD和VaD表型中共有。新兴无创成像技术，如沿血管周围间隙的扩散张量成像（DTI-ALPS），已显示高血压患者的ALPS指数降低，提示老年高血压患者存在胶质淋巴功能障碍。

综上所述，基于人群的研究和机制研究共同表明，中年高血压是痴呆风险最重要的可预防决定因素之一。早期识别和持续控制血压，尤其是通过肾素-血管紧张素系统阻断、内皮保护和生活方式改变，仍然是保护脑血管完整性和认知功能最有效策略之一。

**肥胖**

肥胖是VaD的公认独立危险因素。一项对英国老龄化纵向研究（ELSA）中6500名≥50岁成人的纵向分析显示，在调整人口学和遗传因素后，腹型肥胖与较高的痴呆发病率独立相关。肥胖参与者的痴呆风险比BMI正常者高34%（HR 1.34，95% CI 1.07–1.61）。类似地，一项对110万名英国女性随访15年的前瞻性队列研究发现，基线肥胖（BMI ≥ 30 kg/m2）与痴呆发病率升高21%相关（RR 1.21，95% CI 1.16–1.26，p < 0.0001）。

生命历程分析表明，脂肪堆积的时机关键性地调节痴呆风险。中年期（约50岁）的肥胖显著增加痴呆风险（HR 1.39，95% CI 1.03–1.87），而在晚年期（≥65岁），体重过轻（BMI < 20）而非肥胖预测了更高的痴呆发病率（HR 1.62，95% CI 1.02–2.64）。这种"双峰体重效应"提示，中年期过多脂肪加速血管和代谢损伤，而晚年期虚弱和肌肉减少症可能反映或加剧神经退行性变。中心性肥胖似乎是特别敏感的预测因子：一项纳入>500万参与者、共16项研究的荟萃分析发现，腰围每增加一个标准差，痴呆风险升高10%（HR 1.10，95% CI 1.05–1.15），其中65岁以上成年人的关联最强（HR 1.13，95% CI 1.08–1.19）。

从机制上看，肥胖通过增加促炎脂肪因子（IL-6、TNF-α和瘦素）分泌、减少抗炎脂联素（APN），促进内皮细胞功能障碍、动脉硬化和低度全身性炎症。作为最丰富的脂肪因子的脂联素失调在许多血管疾病中产生有害影响。肥胖小鼠中APN缺乏增加了高血压易感性，这一表型可通过APN治疗逆转。APN通过结合内皮细胞上的APN受体上调内皮型一氧化氮合酶（eNOS），并通过减少ICAM-1和VCAM-1表达，防止血管平滑肌细胞的内皮-间充质转化，从而维持血管完整性。相反，肥胖特征性的高瘦素水平通过氧化应激和PPAR-α信号传导驱动高血压和内皮功能障碍，并刺激单核-巨噬细胞分泌TNF-α、IL-6和IL-1。新兴证据还表明，脂肪细胞来源的细胞外囊泡（EVs）是全身性血管损伤的介导者。肥胖改变了EV的数量和载荷组成，损害了脂肪组织与内皮之间的代谢信号传导，这些囊泡可传递microRNAs和促炎分子，改变内皮基因表达并放大小血管病变。总之，这些过程将代谢超载与脑血管功能障碍联系起来，为肥胖与VCI之间流行病学关联提供了机制基础。因此，中年期体重控制和代谢健康优化是预防VaD的关键靶点。

**糖尿病**

流行病学证据已明确确立糖尿病——尤其是2型糖尿病（T2DM）——为痴呆风险的主要贡献因素。在多个队列中，糖尿病患者的痴呆发病率比非糖尿病患者高1.4–2.2倍。一项涉及超过65000名患者的美国退伍军人事务部百万退伍军人计划研究，评估了VaD风险与T2DM遗传风险评分（GRS）之间的关联，并按种族分层分析。在欧洲裔参与者中，GRS与VaD患病率之间存在显著关联（OR 1.12，P = 5.2 × 10??），而在非洲裔或西班牙裔参与者中未检测到这种关联，提示存在族裔特异性的遗传-环境交互作用。类似地，Whitehall II研究（n = 10095，基线年龄35–55岁）进一步证明糖尿病发病越早，痴呆风险越高。发病时间提前≥10年者风险增加两倍（HR 2.12；95% CI 1.50–3.00），而在70岁后每提前5年发病，VaD风险增加24%（HR 1.24；95% CI 1.06–1.46）。

总体而言，这些数据强调，糖尿病暴露的持续时间和时机对痴呆症的发展轨迹具有决定性影响。临床前研究也证实了这些发现。在链脲佐菌素诱导的糖尿病大鼠中，空间记忆和学习能力缺陷伴随着内皮功能障碍、氧化应激和海马炎症105。值得注意的是，使用白藜芦醇（一种已知的可改善脑血管功能的多酚类物质）进行治疗后，这些效应得到了缓解，这表明增强血管韧性可减轻与糖尿病相关的认知功能下降。

从机制上看，2型糖尿病主要通过血管和神经炎症损伤加速认知障碍。慢性高血糖促进晚期糖基化终末产物（AGEs）的形成，其与内皮细胞、周细胞和微胶质细胞上的AGEs受体（RAGE）相互作用，触发NF-κB依赖性促炎细胞因子、黏附分子（ICAM-1、VCAM-1）和基质金属蛋白酶106,107的转录。这些过程驱动内皮激活、血脑屏障破坏和白细胞浸润。在糖尿病啮齿动物中，紧密连接蛋白（claudin-5、occludin）的表达减少在海马区尤为显著108，同时伴有微胶质细胞激活和IFN-γ及IL-1β的上调109。高血糖还激活蛋白激酶C（PKC），导致基底膜增厚和随后的血管收缩110。

胰岛素抵抗进一步损害神经元和血管完整性。在正常条件下，胰岛素通过PI3K/Akt和MAPK通路发挥信号传导作用，支持葡萄糖利用、一氧化氮（NO）产生和突触维持111。在糖尿病中，胰岛素受体敏感性降低导致内皮NO产生减少和氧化应激增加，从而导致神经血管解耦联和微血管稀疏112,113。同时的高胰岛素血症竞争性抑制胰岛素降解酶（IDE），损害淀粉样蛋白-β清除，从而将糖尿病与血管性痴呆（VaD）和阿尔茨海默病（AD）病理机制性地联系起来114。

神经炎症放大了这些效应。高血糖和循环游离脂肪酸激活微胶质细胞和星形胶质细胞中的NLRP3炎症小体，导致IL-1β和IL-18释放，并进一步损害血脑屏障115,116,117。糖尿病还增加单核细胞和巨噬细胞向海马和皮层的募集，这与突触丧失和认知功能下降相关118。这些免疫改变与内皮衰老和基底膜增厚相结合，破坏了神经血管单元，增强微胶质细胞激活117,119，并损害脑灌注和废物清除，促进进行性认知功能障碍。

从转化医学的角度来看，改善血糖控制和胰岛素敏感性的疗法可能提供神经血管保护。胰高血糖素样肽-1受体（GLP-1R）激动剂如利拉鲁肽可增强血管舒张反应并减少炎症，而钠-葡萄糖共转运蛋白-2（SGLT2）抑制剂如恩格列净在临床前模型中可降低氧化应激和神经炎症120,121。一项对超过90万名患者的大型真实世界分析发现，SGLT2抑制剂治疗与其他降糖药物相比，痴呆症风险显著降低122。这些数据突显了代谢疗法改变血管性认知功能下降的潜力，将2型糖尿病管理定位为痴呆症预防的核心支柱。

睡眠紊乱

睡眠紊乱，例如由轮班工作和昼夜节律不规律引起的睡眠紊乱，正日益被认可为血管性痴呆的一种可改变的风险因素。近期的一项荟萃分析显示，睡眠紊乱与痴呆症风险之间存在正相关关系123。另一项包括12项研究、超过84,000名参与者的系统综述证实了这些发现124。从机制上讲，昼夜节律紊乱与神经退行性和血管病变相关，通过促进神经炎症125、淋巴系统功能不佳126,127以及增加Aβ产生128来发挥作用。睡眠剥夺还可能进一步增加脑部氧化应激，进一步促进神经退行性病变。这些发现支持将充足且规律的睡眠以及避免频繁或长期的昼夜节律紊乱纳入血管性痴呆的预防措施中。

实验室中血管性痴呆的建模

人们对血管性痴呆（VaD）的兴趣日益增长，推动了各种体外和体内模型的发展，这些模型能够捕获这种异质性疾病的互补方面。每种方法在为阐明将血管损伤与认知障碍联系起来的机制方面提供了独特优势，但没有任何一种能完全复现人类疾病情况。体外系统允许进行快速且具成本效益的机制研究，但缺乏完整神经血管单元的多细胞和血流动力学复杂性。相反，啮齿动物模型为研究特定的血管性痴呆亚型（如慢性脑低灌注或小血管病变）提供了有价值的平台。然而，脑血管结构、白质组成和行为方面的进化差异限制了其转化保真度。大型动物（如狗、羊和非人灵长类动物）会自发发展出与人类疾病密切相似的年龄相关性血管病变，但由于成本和寿命较长的原因，在实际操作和伦理方面都存在挑战129,130。常用血管性痴呆模型的关键特征、优缺点汇总于[表4]。

表4 研究中常用的VaD模型

全尺寸表格

人源化体外模型的进展

为了克服2D培养缺乏复杂性这一局限，该领域越来越多地采用由诱导多能干细胞（iPSCs）衍生的人类脑类器官。这些三维（3D）培养复现了早期皮质发育的关键特征，包括神经元分层、星形胶质细胞和微胶质细胞分化，以及细胞类型特异性的转录组成熟。与单层培养不同，类器官允许神经和胶质亚型在空间上组织化，从而能够探究血管损伤或全身代谢应激如何在细胞和分子水平以及转录组水平上重塑大脑结构131。尽管类器官缺乏血管一直被视为一个缺点，但已有成功血管化的报道，这对于理解血管新生至关重要132。

一个持续存在的挑战是功能性血管的缺失，这限制了营养物质的扩散，并阻止了对缺血、低灌注和血脑屏障功能障碍的真实建模。近期的突破现在使得通过共培养内皮祖细胞或诱导促血管生成转录因子（如ETV2和VEGF-A）来生成血管化脑类器官成为可能。这些杂交结构形成可灌注的微血管，当移植入啮齿动物时与宿主循环系统整合，恢复代谢交换和存活133,134。血管化类器官复现了神经血管单元的许多标志特征，包括紧密连接蛋白（claudin-5、occludin）的表达、周细胞覆盖和星形胶质细胞终足极化，为血脑屏障功能提供了一个可在体外操作的实验性人类模型135,136。

这些系统现在正被用于建模痴呆症的血管和炎症机制。暴露于糖尿病血清或高血糖条件下会诱导内皮激活、黏附分子表达增加和血脑屏障标志物破坏，这与糖尿病相关认知障碍患者的发现一致137。同样，纳入微胶质细胞或外周免疫细胞的共培养重现了与血管认知障碍（VCID）和AD中神经炎症级联反应相似的早期细胞因子和补体激活138,139。除了建模病理生理学外，类器官越来越多地被用作治疗筛选平台。微流控"器官芯片"系统的整合使得受控灌注、机械剪切应力和药物递送成为可能，用于测试能恢复内皮完整性或抑制神经炎症的候选药物140。

常用的体内模型

近期，斑马鱼（Danio rerio）也被公认为研究痴呆症和年龄相关性血管功能障碍的有前景的模型系统141,142。它们的光学透明性允许对脑血管发育和损伤进行实时成像，而保守的细胞结构，包括神经元、星形胶质细胞、微胶质细胞和少突胶质细胞，有助于机制研究143,144。重要的是，斑马鱼拥有表达人类样紧密连接蛋白（claudins、occludin）145的血脑屏障，并表现出年龄依赖性脑血管退化141,146。这些特征结合高繁殖力和易于基因操作，使斑马鱼成为血管性痴呆中机制发现和药物高通量筛选的有力平台。

啮齿动物模型是该领域研究中最基本的工具之一，允许对疾病机制进行研究和潜在疗法测试。根据疾病诱导方法，啮齿动物模型可分为两大类：手术模型和转基因模型。手术模型，如双侧颈动脉狭窄（BCAS）和中脑梗死（MCAO），依赖物理性血管阻塞来诱导脑低灌注和缺血性损伤147。这些模型在梗死部位和大小方面具有可重复性，并且通常能复现人类血管性痴呆的多个方面，包括血脑屏障损伤、氧化应激和神经炎症147。需要注意的是，MCAO模型代表的是急性缺血性损伤，而非血管性痴呆中常见的小血管损伤，这影响了使用该模型进行研究的下游可解释性。因此，它更多代表的是策略性梗死性痴呆或卒中后认知障碍，而非纯粹的小血管病变。其他梗死模型使用微球148或胆固醇结晶149来模拟栓子诱导的梗死。尽管栓子模型在转化意义上具有相关性，因为它们捕获了血管性痴呆的关键特征，包括血脑屏障破坏和认知功能损害149，但损伤严重程度的固有变异性仍然是一个主要缺点。尽管如此，当时间控制是关键时，手术模型尤其具有优势，使研究人员能够精确确定何时诱导损伤，以研究急性和慢性损伤的机制。

转基因模型旨在针对血管性痴呆病理的某一个特定方面，如CAA模型中的Aβ病理，或依赖已在人类中确定的血管性痴呆风险因素，如高血压、2型糖尿病和肥胖模型。CAA或Aβ病理的啮齿动物模型，如APPDutch和TgSwDI，依赖于人淀粉样前体蛋白（APP）的过表达，通常伴有人类中常见的突变，以更好地复现病理。其他模型还包括参与APP裂解产生Aβ的酶的突变或过表达，如β-分泌酶150。这些模型的典型特征包括Aβ40的血管沉积、基底膜增厚、神经炎症、Aβ清除障碍和认知缺陷151,152,153,154。高脂饮食（HFD）模型模拟肥胖和糖尿病相关的血管损伤155。与正常饮食组（10%热量来自脂肪）相比，长期摄食HFD（>50%热量来自脂肪）会导致啮齿动物出现认知缺陷、微胶质细胞激活和促炎细胞因子产生增加156。HFD啮齿动物还表现出由于内皮细胞功能障碍和eNOS信号传导受损而导致的动脉僵硬157，通过Claudin-5和Claudin-12表达减少导致的血脑屏障破坏158，以及增强的神经炎症159。研究高血压作为血管性痴呆风险因素的最受欢迎的模型之一是自发高血压大鼠（SHR）模型，这是一种遗传模型，早在3个月大时就会发展出高血压160。高血压表型可能归因于肾素-血管紧张素系统的激活，因为SHR的血浆肾素和血管紧张素II水平高于正常血压对照161。SHR极易发生梗死和出血，存在脑低灌注162，并表现出认知缺陷163、髓鞘丧失164和血脑屏障破坏165，反映了人类高血压-血管性痴呆表型。

绵羊和非人灵长类动物等大型动物具有较高的转化相关性，能发展出与人类相似的自发性年龄相关性血管功能障碍。绵羊的手术阻塞模型（如MCAO）可复现人类样星形胶质细胞增生和微胶质细胞激活166，而老龄犬和猫自然积累Aβ沉积，与人类病理平行101,167,168。这些系统对于在有沟大脑的背景下验证治疗靶点仍然不可或缺。

在各平台中，近期的创新揭示了血管性痴呆的关键机制，包括淋巴系统功能障碍、内皮衰老和神经血管解耦联169。同样，关于驱动内皮功能障碍、衰老和血脑屏障通透性的通路也取得了新发现。具有Aβ病理的转基因模型对于理解导致Aβ沉积和积累以及随后对血管健康影响的机制起到了关键作用170,171。最后，2型糖尿病和肥胖的动物模型帮助确定了GLP-1激动剂和SGLT2抑制剂作为治疗的新靶点172,173。这些治疗方法在临床前模型中展现了巨大潜力，因为它们针对的是血管性痴呆中内皮功能障碍的核心通路。

淀粉样蛋白-β作为血管性痴呆的贡献因素

Aβ肽通过淀粉样前体蛋白（APP）的连续裂解产生，APP是一种对神经生长和突触修剪重要的跨膜蛋白174,175，通过淀粉样蛋白生成加工通路174,176。β-分泌酶和γ-分泌酶对APP的裂解产生两种主要的Aβ亚型：Aβ40和Aβ42。其中，Aβ40表现出血管亲和性沉积模式，而Aβ42则倾向于在实质内聚集形成阿尔茨海默病特征性的斑块和纤维177,178,179。在生理条件下，Aβ的产生和降解过程处于稳态平衡。这种平衡的失调被认为是CAA180,181中血管内Aβ沉积的一个促成因素。血管壁内Aβ的积累诱导血管僵硬、氧化应激和炎症激活，从而损害灌注并导致认知功能下降182。与此一致，纵向PET成像研究表明脑内Aβ负担与进行性神经退行性变之间存在正相关，包括全脑和海马萎缩183。

新兴证据表明，清除缺陷而非过度产生是衰老和病变脑中Aβ积累的主要驱动因素。Aβ通常通过多种途径被清除，包括蛋白酶如IDE和脑啡肽酶等的酶解降解、微胶质细胞吞噬、跨血脑屏障外排以及通过淋巴系统引流184。低密度脂蛋白受体相关蛋白1（LRP1）在Aβ跨血脑屏障转运中发挥关键作用。在APP过表达的APP/PS1小鼠中神经元特异性敲除LRP1会显著增加Aβ负担，而不改变Aβ的产生量，证明了清除障碍是主要机制185。在血管水平，LRP1的转录失调导致Aβ清除效率低下。平滑肌特异性转录因子血清反应因子（SRF）和肌原蛋白诱导因子（MYOCD）的过表达会上调甾醇调节元件结合蛋白-2（SREBP2），而SREBP2会抑制LRP1的表达186。这些因素在AD血管中升高187。

荷兰/爱荷华APP小鼠过表达MYOCD时，一致地表现出显著的血管病表型，伴有Aβ清除障碍和血管淀粉样蛋白沉积增加[187]。血管Aβ沉积引发氧化应激、内皮功能障碍和血管收缩的级联反应，最终导致慢性低灌注和缺血易感性。在Tg2576等APP过表达小鼠模型中，脑血流（CBF）显著降低[188]。NADPH氧化酶复合物（NOX2）是活性氧（ROS）的主要来源；通过遗传或药理学方法灭活NOX2可恢复Tg2576小鼠的血管扩张能力，并挽救Aβ诱导的血管功能障碍[189]。血管淀粉样蛋白还会破坏神经血管耦合，这在19月龄的Tg2576小鼠中已得到证实：与野生型对照相比，对感觉刺激和麻醉的血管舒张及血管收缩反应显著减弱，激光散斑血流仪测得的CBF也相应降低[190]。

尽管在界定Aβ介导的血管损伤方面已取得重大进展，仍有若干关键问题悬而未决。Aβ具有自我传播的朊蛋白样特性，早期血管沉积物可作为渐进性积累的"种子"[191]，但初始沉积的触发因素尚不明确。此外，Aβ积累与出血性并发症（包括微出血和水肿）之间的联系机制仍不完全清楚。鉴于围绕抗淀粉样蛋白疗法存在的持续争议，这些不确定性具有重要的临床意义。尽管此类治疗可减少脑实质斑块负荷，但常与淀粉样蛋白相关影像异常（ARIA-E/H）相关，提示血管脆弱和清除障碍是治疗相关不良事件的主要决定因素[192]。

累积证据将Aβ定位为血管病理的强效介质，沟通了AD与VaD之间的机制连续体。通过影响内皮信号传导、氧化应激和神经血管耦合，Aβ沉积削弱了血管韧性并促进了认知衰退。未来解析Aβ清除和血管易感性分子决定因素的工作，对于设计更安全的、基于机制的、针对混合AD和VaD病理的干预措施至关重要。

**血管性痴呆治疗的最新进展**

VaD是最难治疗的认知障碍形式之一，原因在于其临床异质性以及多种脑血管、代谢和炎症机制汇聚共同驱动疾病进展。这些重叠的病理不仅使诊断复杂化，还阻碍了有效疗法的开发。尽管临床前模型取得了显著进展，但转化为安全有效的人类疾病修饰疗法仍然有限。

**靶向血管危险因素和炎症**

鉴于高血压、高血糖和肥胖是VaD最强大的可改变危险因素之一，利用抗高血压和抗糖尿病药物进行脑血管保护的研究兴趣日益增加。长期使用抗高血压药物（如钙通道阻滞剂氨氯地平和β-受体阻滞剂阿替洛尔）可改善SHR大鼠的脑血管结构和功能[193]。这些益处与炎症及内皮调节蛋白的差异化表达相关，包括激肽原-1（KNG1）、丝氨酸蛋白酶抑制剂-3（SERPINA3）和肌营养不良蛋白聚糖（DAG1），反映了血管稳态的分子恢复[194]。实验性代谢干预也提供了额外的见解。对肥胖小鼠内脏白色脂肪组织进行部分脂肪切除术可恢复CBF和血管反应性，同时降低循环瘦素和IL-17、MIP-1α等促炎细胞因子，而不影响肥胖表型[195]。同样，抗炎三萜类化合物Alisol A通过减少氧化应激并经AMPK/NAMPT/SIRT1信号轴恢复线粒体自噬，逆转了高胆固醇血症和肥胖小鼠的认知障碍[196]。总体而言，这些发现强调了靶向全身性血管炎症和内皮代谢的干预措施的治疗潜力。

**抗糖尿病药物：SGLT2抑制剂和GLP-1激动剂**

在抗糖尿病治疗中，钠-葡萄糖协同转运蛋白-2抑制剂（SGLT2i）因其血管和神经保护特性而备受关注。在临床前模型中，SGLT2i可减少促炎细胞因子的产生和胶质细胞活化[197,198]，同时减轻Aβ积累[199]并保持血脑屏障完整性[200,201]，尽管这些效应背后的确切机制仍在研究中。观察性队列研究表明，SGLT2i治疗与较低的痴呆风险相关[202,203]，然而随机对照试验的结果尚未确证明确的认知益处[204,205]。相比之下，胰高血糖素样肽-1受体（GLP-1R）激动剂显示出更一致的神经保护效应。机制上，GLP-1R激活可减轻神经炎症、改善胰岛素信号传导、增强线粒体功能并促进突触韧性[206,207,208]。几项临床试验（如NCT04777396、NCT04777409）目前正在评估这些药物，早期结果（NCT01843075）表明可能减缓认知衰退。然而，迄今为止大多数研究集中在AD上，对VaD或混合血管-退行性表型关注有限，凸显了一个重要的研究空白。

**内皮衰老清除剂和血管年轻化策略**

内皮和胶质细胞衰老越来越多地被认为是VCI微血管功能障碍的主要驱动因素。鉴于此，人们日益关注以衰老清除剂为形式的新型疗法，即选择性靶向衰老细胞并诱导其凋亡的药物[209]。达沙替尼加槲皮素（D+Q）等衰老清除剂可选择性清除衰老内皮和血管平滑肌细胞，减轻炎症信号传导，并在临床前和早期转化研究中恢复血管修复能力[210,211,212]。脑血管衰老可改变CBF调节，破坏神经血管耦合和血脑屏障（BBB），并促进脑小血管病和微出血，从而加速认知衰退[213,214]。这些观察结果导致提出以下假说：消除或功能性重编程衰老内皮细胞可能代表一种针对VaD/VCI的疾病修饰策略。使用ABT-263（navitoclax）和D+Q的临床前研究表明，衰老清除疗法确实可以改变与VCI高度相关的模型中的血管和认知表型。在发展VCI的动脉粥样硬化LDLr?/?;hApoB1???/?（ATX）小鼠中，慢性ABT-263治疗改善了雄性小鼠的空间学习和记忆，增加了海马CD31?内皮细胞密度，并减少了星形胶质细胞和小胶质细胞活化。值得注意的是，衰老清除治疗在雌性小鼠中具有有害的血管和认知效应，凸显了衰老清除疗法的重要性别特异性反应，需要密切监测[215]。在其他研究中，navitoclax减少脑血管衰老和脑微出血，改善了老年小鼠的功能性充血和认知表现，提供了额外的概念验证，即靶向衰老脑血管细胞可改善VCI样表型[216,217,218]。人类脑类器官的补充研究表明，衰老细胞随时间以及炎症或病毒损伤后积累，且D+Q治疗可减少炎症标志并使转录组衰老时钟"年轻化"，支持衰老在物种间具有保守作用[219]。从转化角度来看，早期人类研究表明，间歇性D+Q在老年人中是可行且具有生物活性的。在轻度认知障碍或高痴呆风险人群中的先导及进行中试验显示，循环SASP因子减少，运动和执行功能初步改善，并计划将CBF和BBB完整性评估作为探索性结果[220,221]。这些数据（最近由Alum等人综述[222]）支持靶向衰老的干预措施，单独或与血管和代谢疗法联合使用，作为治疗VCI和混合血管-退行性痴呆的有前景但仍有实验性的途径。

**类淋巴系统和清除增强干预**

新兴策略旨在增强间质液清除和血管周围流动，以改善代谢废物清除并减少Aβ积累。水通道蛋白-4（AQP4）是类淋巴功能的关键调节因子；实验和临床数据将AQP4错定位或功能障碍与Aβ和tau蛋白清除障碍以及多种认知障碍（包括AD和VaD）联系起来[223,224]。增强动脉搏动性、稳定血管周围AQP4极化或改善睡眠和昼夜节律调节的干预措施正作为间接"类淋巴疗法"进行探索。特别是规律有氧运动，可加速类淋巴清除，改善AQP4极化，减少Aβ和神经炎症，并在动物模型中保持认知功能；新兴的人类影像数据也表明脑废物清除有类似的增强作用[225,226]。尽管仍处于早期发展阶段，但这些方法凸显了靶向在VaD和混合痴呆中恶化的清除途径的治疗潜力。

迄今为止，尚无疾病修饰疗法在VaD中显示出稳健的疗效。血管损伤的多因素性质——涵盖氧化应激、炎症、血脑屏障功能障碍和内皮衰老等多种机制——表明单一靶点方法不太可能产生显著益处。未来策略可能需要采用多维或联合方法，整合血管保护、代谢调节和抗炎机制。同样重要的是，痴呆治疗临床试验通常缺乏基于病理的分层，掩盖了与血管贡献相关的治疗效应。将脑血管损伤生物标志物（如白质高信号、血浆神经丝轻链、内皮和炎症标志物）纳入试验设计，可以增强精准性并促进靶向治疗开发。最终，对VaD分子异质性的更深入理解对于将实验进展转化为有效的临床干预措施至关重要。

**局限性**

本综述旨在采用叙述性方法，因此并不代表对所有可用研究进行全面或系统评估。研究选择由主题相关性和机制见解指导，可能导致选择性偏倚。最后，各研究在实验方法和模型系统方面缺乏统一性，限制了直接比较研究结果的潜力。

**结论与未来方向**

VaD涵盖因脑血管损伤、内皮功能障碍和神经血管调节受损引起的多因素、生物多样性谱系疾病。其发病机制反映了由年龄、遗传易感性和高血压、糖尿病和肥胖等可改变的生活方式因素塑造的血管、代谢和神经炎症机制的汇聚。尽管VaD占全球所有痴呆病例的近五分之一，但其机制基础仍不完全清楚，与AD和混合痴呆的临床界限仍持续模糊。

心血管健康与认知结果之间的强相互依赖性凸显了前所未有的预防机会。与原发性神经退行性疾病不同，通过针对血管健康的早期和中老年期干预，VaD的临床轨迹可以发生实质性改变。纵向队列研究和随机对照试验表明，积极控制血压、血糖和代谢应激可降低痴呆发生率，且与年龄或基线认知无关[208,227]。这些发现加强了新兴观点，即VaD是一种潜在可预防的疾病，维持血管完整性和代谢平衡可赋予认知韧性。

然而，尽管在界定血管对认知衰退的贡献方面取得了数十年的进展，目前尚无疾病修饰疗法。单一靶点方法的失败凸显了血管-神经退行性交界面的复杂性——其中内皮衰老、氧化应激、血脑屏障破坏和胶质细胞活化协同作用，损害灌注并加速神经退行性变[图2]。展望未来，整合性、机制指导的干预措施，如靶向血管张力、线粒体功能和炎症的联合疗法，可能比传统单药治疗更有效。

**图2：VaD中神经血管功能障碍的机制。**

全尺寸图像

多种细胞类型和机制导致病理性神经血管功能障碍，包括内皮活性氧（ROS）产生、紧密连接蛋白（如Ocludin、Claudins和闭锁小带-1（ZO-1））下调，以及ICAM-1和VCAM-1上调导致的通透性受损。胶质细胞活化导致水通道蛋白（AQP4）去极化，并由小胶质细胞和血管周围巨噬细胞产生促炎细胞因子（TNF-α、IL-6、IL-1β、IFN-γ）。血管淀粉样蛋白-β（Aβ）是由于类淋巴功能障碍所致，从而加剧了已有的神经血管功能障碍。改编自Moelo, C. "Neurovascular Unit and Blood-Brain Barrier"。摘自https://app.biorender.com/biorender-templates。

最近的技术进步提供了前所未有的工具来弥合这一转化差距。血管化人类脑类器官、器官芯片系统和单细胞空间转录组学现已能够详细探究人类神经血管病理学，补充了来自转基因和代谢鼠模型的见解。这些系统对于解析性别和基因型特异性易感性、验证GLP-1受体激动剂和SGLT2抑制剂等治疗候选药物，以及识别预测血管损伤和修复的生物标志物至关重要。

最终，VaD研究的前进之路需要一种系统水平的方法，整合血管生理学、免疫代谢、遗传学和神经影像。随着人口老龄化，保持血管健康的能力将越来越决定大脑老龄化和痴呆风险的轨迹。通过将血管功能障碍（涵盖微循环和大脑血管）重新定义为认知衰退的核心且可调节的驱动因素，该领域更接近一个长期追求的目标：通过全面的脑血管保护来预防痴呆。