综述：免疫检查点与免疫调节在代谢性疾病和癌症中的作用：病理机制及治疗潜力

《Signal Transduction and Targeted Therapy》：Immune checkpoints and immunoregulation in metabolic diseases and cancers: pathological mechanisms and therapeutic potential

　　摘要

近几十年来，代谢性疾病（尤其是肥胖、糖尿病和甲状腺疾病）的全球发病率急剧上升，对公共卫生构成了重大威胁。尽管传统的药物干预仍然是管理这些疾病的主要手段，但它们存在诸多局限性，包括不良反应和药物耐药性的产生，这凸显了急需替代治疗策略的迫切性。有趣的是，最初因在癌症免疫疗法中的变革性作用而被发现的免疫检查点分子，现在被视为调节代谢平衡的关键因素。越来越多的研究表明，免疫检查点途径，特别是PD-1/PD-L1轴，在免疫调节和代谢调节中扮演双重角色，通过调控炎症反应和能量代谢来实现这一功能。例如，在肥胖症中，PD-1/PD-L1信号通路促使脂肪组织巨噬细胞从促炎性的M1表型转变为抗炎性的M2表型，从而减轻慢性低度炎症和相关的代谢功能障碍。这些发现突显了免疫检查点调节作为代谢性疾病治疗新方法的潜力。然而，尽管取得了这些进展，免疫检查点在代谢性疾病中的作用仍需进一步研究，目前关于这一主题的全面综述仍十分有限。本文详细阐明了免疫检查点调节在肥胖、糖尿病和甲状腺疾病中的病理生理机制及其转化潜力，并提出了临床干预的新方向。

引言

免疫检查点是一类免疫调节分子，在免疫系统中充当重要的抑制机制，起到生物“刹车”的作用，以维持免疫平衡。这些分子主要表达在免疫细胞表面（包括T细胞、B细胞和其他淋巴细胞），作为防止过度免疫激活和保护自身耐受性的屏障。然而，肿瘤会策略性地利用这些途径来逃避免疫监视。治疗性阻断免疫检查点可以通过多种机制显著增强抗肿瘤免疫力：(1) 促进肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）在肿瘤微环境中的积累；(2) 增强细胞毒性T淋巴细胞（CTLs）和自然杀伤细胞（NK细胞）对肿瘤细胞的杀伤；(3) 将肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）和髓系来源的抑制细胞（MDSCs）从免疫抑制型重新编程为免疫刺激型；(4) 抑制调节性T细胞（Tregs）的募集和功能。因此，针对免疫检查点的治疗策略已成为肿瘤学中的一个颠覆性方法。免疫检查点阻断（ICB）彻底改变了癌症治疗方式，在多种恶性肿瘤中显示出显著的临床疗效。新的免疫检查点分子的发现和特征化是现代免疫疗法研究中的活跃领域。其中最具临床意义的免疫检查点包括程序性死亡1（PD-1）/程序性死亡配体1（PD-L1）轴和细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）。这些开创性的发现赢得了2018年的诺贝尔生理学或医学奖，它们在不同阶段的免疫激活过程中差异性地调节T细胞反应。最近的进展还发现了几种有前景的共抑制受体，包括淋巴细胞激活基因-3（LAG-3）、T细胞免疫球蛋白和黏蛋白结构域蛋白-3（TIM-3）以及T细胞免疫受体与免疫球蛋白和ITIM结构域（TIGIT）。这些下一代免疫检查点展示了独特但互补的免疫调节机制。值得注意的是，免疫检查点阻断（ICB）的治疗潜力已扩展到肿瘤学之外的领域，越来越多的证据支持其在免疫性疾病和代谢性疾病中的应用。

代谢性疾病，包括肥胖、糖尿病和甲状腺疾病，其特征是基本代谢途径和细胞过程的失调，最终导致组织功能障碍和多器官损伤。作为最常见的非传染性疾病（NCDs），这些疾病通过其相关并发症对全球发病率有显著影响。特别是肥胖会导致游离脂肪酸的产生增加和外周葡萄糖摄取受损，从而改变心血管、肺、内分泌和免疫功能，产生不良影响。糖尿病以慢性高血糖为特征，加速内皮功能障碍和脂质代谢紊乱，显著增加了心血管疾病（CVD）的风险，导致高发病率和死亡率。甲状腺疾病通过改变甲状腺激素信号传导和心血管系统调节产生系统效应，是全球最常见的疾病之一。尽管代谢性疾病对人类健康构成巨大威胁，但目前可用的治疗选择仍然相对有限。当前的治疗方法主要包括适当的运动、均衡饮食、生活方式干预以及药物的使用。这种治疗上的空白凸显了针对潜在病理生理机制的新治疗策略的迫切需求。

近年来，越来越多的证据表明慢性炎症和免疫失调在代谢性疾病发病机制中起重要作用，使免疫疗法成为一种有前景的治疗手段。因此，免疫检查点分子在新药物的开发中发挥着关键作用。例如，经过工程改造的、高PD-L1表达的细胞外囊泡在1型糖尿病小鼠模型中显示出显著的治疗效果。虽然肿瘤学中的免疫检查点生物学已得到广泛研究，但其对代谢性疾病的影响尚未得到充分探讨。本文系统地评估了当前关于代谢性疾病中免疫检查点机制的证据，解决了该领域的关键知识空白。

免疫检查点分子概述

1968年，Ingegerd Hellstr?m、Karl Hellstr?m及其同事观察到从癌症患者中分离出的淋巴细胞能够对自体癌细胞产生免疫反应，这标志着肿瘤免疫学中对免疫平衡和自身耐受性的早期认识。在此基础上，Pardoll后来引入了“免疫检查点”这一概念，用于癌症免疫疗法的背景中。同时，Korman、Peggs和Allison创造了“检查点阻断”一词，描述针对癌症治疗中的免疫抑制途径的治疗策略。此后，已鉴定出许多关键的免疫检查点分子。免疫检查点分子包括抑制型和刺激型，它们作为配体-受体对，对免疫反应产生抑制或激活作用。迄今描述的大部分免疫检查点分子既表达在适应性免疫细胞上也表达在先天免疫细胞上，尤其是在T细胞上。值得注意的是，许多检查点分子也表达在肿瘤细胞上，参与免疫逃避。本文系统地研究了这些免疫检查点及其配子在多种细胞类型中的表达模式和生物学功能。虽然本文强调了经临床验证的PD-1/PD-L1和CTLA-4通路作为免疫检查点阻断疗法（ICBT）的基石，但我们也讨论了具有治疗前景的新兴靶点。

图1：肿瘤微环境中免疫检查点及其配体的表达模式和生物学作用。该示意图展示了免疫检查点分子（如PD-1、CTLA-4、LAG-3、TIM-3）在免疫细胞（T细胞、NK细胞、Tregs）上的细胞类型特异性表达，以及相应的配体（如PD-L1、CD80/86、半乳糖凝集素-9）在抗原呈递细胞（巨噬细胞）和肿瘤细胞上的表达。免疫检查点通过细胞因子分泌和细胞间相互作用（如巨噬细胞极化、APC介导的T细胞激活以及Treg对效应T细胞的抑制）来调节抗肿瘤免疫力。

PD-1（程序性死亡蛋白1），也称为CD279，于1992年首次在IL-3缺乏的小鼠细胞系LyD9（造血祖细胞）和2B4-11（T细胞杂交瘤）中被发现。作为一种跨膜蛋白，它主要表达在活化的T细胞、B细胞、单核细胞和其他免疫细胞群体的质膜上，通过与配体PD-L1和PD-L2的相互作用负调节免疫反应。PD-1属于CD28/CTLA-4超家族，包含一个胞外IgV结构域、一个疏水跨膜结构域和一个细胞质尾结构域。IgV结构域由20个氨基酸组成，与CTLA-4有23%的同源性。值得注意的是，细胞质尾部包含两个酪氨酸基序：一个免疫受体酪氨酸基抑制基序（ITIM）和一个免疫受体抑制酪氨酸基开关基序（ITSM），这对它的抑制信号功能至关重要。

程序性死亡配体1（PD-L1），也称为B7-H1或CD274，于1999年被确定为PD-1的主要配体。这种免疫调节分子在巨噬细胞、活化的T细胞和B淋巴细胞、树突状细胞（DCs）以及特定上皮细胞群体中持续表达，并在炎症反应期间进一步上调其表面表达。PD-L1通过适应性免疫抵抗机制抑制CTL活性，是肿瘤免疫逃避的关键介质。在结构上，作为B7蛋白家族的第三个成员，PD-L1是一种33 kDa的I型跨膜糖蛋白，由290个氨基酸组成。其结构特征包括：(1) 一个含有免疫球蛋白可变区（IgV）和恒定区（IgC）的胞外区域；(2) 一个疏水跨膜结构域；(3) 一个短的细胞质尾部。结合后，PD-1通过招募SHP-1/SHP-2磷酸酶来抑制T细胞受体（TCR）信号传导，从而减弱效应功能、增殖和细胞因子产生。肿瘤利用PD-L1调节来逃避免疫监视。PD-1的表达受到T细胞激活的严格控制。多项研究确立了翻译后调节在维持PD-1稳定性中的重要性。FBXO38在PD-1完成免疫检查点功能后（大约在T细胞激活后2天）通过泛素化介导PD-1的降解，而KLHL22则在PD-1表达前通过内在降解防止过度抑制。PD-1的表达和翻译后修饰（PTMs）通过控制PD-1的结合来调节免疫抑制。其表达通过基因组、转录、转录后和PTM机制（如糖基化、磷酸化和泛素化）以及外泌体运输进行严格调控。内化后，PD-1依次经过早期内体、多囊泡/晚期内体和回收内体，最终被溶酶体降解或囊泡分泌。因此，PD-1/PD-L1表达、翻译后调节和细胞内运输之间的动态相互作用形成了一个精细调节的免疫检查点系统，肿瘤通过上调PD-1来利用这一系统，强调了在癌症免疫疗法中靶向这些调节机制的重要性。

鉴于PD-1在免疫逃避中的关键作用，阻断PD-1/PD-L1通路已成为增强免疫介导的肿瘤识别和细胞毒性的关键策略。针对这一轴线的单克隆抗体（mAbs）已获得广泛的临床应用。迄今为止，破坏PD-1/PD-L1信号通路的抗体已在超过1000项临床试验中进行了评估，并被批准用于多种恶性肿瘤的治疗，包括黑色素瘤、非小细胞肺癌（NSCLC）、肾细胞癌（RCC）、霍奇金淋巴瘤、膀胱癌、头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）、默克尔细胞癌以及微卫星不稳定性高（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）实体瘤。目前，已有七种针对PD-1的单克隆抗体（pembrolizumab、nivolumab、toripalimab、cemiplimab、dostarlimab和retifanlimab）和三种针对PD-L1的单克隆抗体（atezolizumab、avelumab和durvalumab）获得美国食品药品监督管理局（FDA）的批准。此外，许多临床试验正在研究联合策略，如双重免疫检查点阻断或免疫检查点激动剂与α-PD-1/PD-L1疗法在实体瘤和血液系统恶性肿瘤中的应用。

PD-1和PD-L1阻断策略在免疫激活和已知结果方面存在关键差异。PD-1阻断通过防止PD-1与T细胞上的PD-L1和PD-L2相互作用来发挥作用，逆转T细胞抑制并恢复抗肿瘤细胞毒性。然而，这种双重阻断可能会增加自身免疫风险。相比之下，PD-L1阻断选择性针对PD-L1而不影响PD-L2，具有以下优势：(1) 它们破坏PD-1与PD-L1和B7-1（CD80）的相互作用，从而实现更强化的T细胞激活；(2) 它们缓解由PD-L1–B7-1相互作用引起的树突状细胞自身抑制，增强免疫反应；(3) 通过保留巨噬细胞中的PD-L2功能，减少间质性肺病（ILD）等不良事件。尽管如此，PD-L1阻断的临床效果不如PD-1单独阻断。一项涉及11,379名患者（主要为晚期NSCLC）的19项随机对照试验（RCT）的荟萃分析显示，无论是单独使用还是联合使用，PD-1阻断都提供了优于PD-L1阻断的总体生存（OS）益处。虽然PD-1/PD-L1阻断是一项重大治疗突破，但其临床应用受到许多患者反应持久性和免疫相关毒性的持续挑战的限制。最新证据表明，ICB引起的免疫相关不良事件（irAEs）经常涉及多种机制的代谢失调，包括内分泌紊乱和代谢组织损伤。例如，PD-1/PD-L1阻断会触发自身反应性CD8+ T细胞浸润到胰岛中，导致β细胞凋亡和随后的胰岛素依赖性糖尿病。免疫检查点抑制剂相关的心肌炎已成为一种严重且可能致命的并发症。与免疫检查点抑制相关的代谢irAEs在表3中系统列表，并在后续部分进行了详细分析。这些毒性特征推动了小分子PD-1/PD-L1抑制剂的加速开发，使其成为基于单克隆抗体的疗法的潜在更安全替代品。在这一新兴领域取得了显著进展，目前有多种候选药物已进入临床试验阶段。我们的综合综述总结了过去五年这些新型小分子抑制剂的关键临床试验数据（表4），强调了它们的独特药理学优势和不断演变的安全性特征。然而，小分子抑制剂仍存在脱靶活性的风险，因此需要严格的临床前评估和迭代药物设计来降低这些风险。

表3 免疫检查点阻断（ICB）诱导的代谢相关免疫副反应（irARs）概述

表4 过去五年PD-1/PD-L1小分子抑制剂临床试验概述

CTLA-4
细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4，也称为CD152）于1987年被发现，是第一个被临床针对的免疫检查点受体。CTLA-4在质膜上发挥作用，但在FoxP3+调节性T细胞（Tregs）和活化的常规T细胞中主要定位于细胞内囊泡中。结构上，CTLA-4是一种I型跨膜蛋白，包含三个不同的结构域：（1）一个负责配体结合的细胞外免疫球蛋白可变区（IgV）；（2）一个跨膜段；（3）一个包含多个信号基序的细胞质尾。全长CTLA-4由四个外显子编码：外显子1（肽引导区）、外显子2（配体结合域或IgV样域）、外显子3（跨膜域）和外显子4（细胞质尾）。可溶性异构体包括sCTLA-4（缺少外显子3）和 truncated 1/4CTLA-4变体（仅保留外显子1和4）。功能上，CTLA-4通过两种主要机制发挥免疫抑制作用：信号依赖性抑制和信号非依赖性调节。通过与CD80/CD86的竞争性结合（亲和力高于CD28），CTLA-4通过抑制丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）和c-Jun N末端激酶（JNK）通路来减弱TCR介导的激活。最新研究表明，CTLA-4还能介导配体从抗原呈递细胞（APCs）的隔离和跨内吞作用，从而限制CD28的共刺激作用。CTLA-4介导的T细胞抑制的具体细胞内信号通路仍是当前研究的重点。

CTLA-4的免疫调节作用已在癌症治疗中得到成功应用，CTLA-4阻断在包括黑色素瘤、肾细胞癌、前列腺癌、肺癌和肝癌在内的多种恶性肿瘤中展示了临床疗效。目前有两种人源化抗CTLA-4单克隆抗体——ipilimumab（Bristol-Myers Squibb）和tremelimumab（MedImmune/AstraZeneca）已进入临床使用。鉴于免疫检查点网络的复杂性，CTLA-4阻断通常与其他免疫检查点抑制剂联合使用，以优化抗肿瘤反应并减轻毒性。例如，CTLA-4和PD-1抑制剂单独使用或联合使用已被美国FDA批准用于治疗转移性黑色素瘤。此外，科学研究表明，同时靶向CTLA-4和4-1BB免疫检查点可提高抗肿瘤效果，并减少自身免疫毒性。

其他免疫检查点分子
CTLA-4和PD-1/PD-L1阻断的临床成功激发了人们对识别和靶向新免疫检查点分子的极大兴趣。免疫肿瘤学领域的最新进展揭示了多个共抑制受体作为有前途的治疗靶点，包括LAG-3、TIM-3和TIGIT。鉴于这些受体在调节T细胞耗竭和免疫逃逸中的关键作用，它们已成为广泛的临床前和临床研究的重点。值得注意的是，针对LAG-3、TIM-3和TIGIT的mAb目前正在多种恶性肿瘤的临床试验中进行评估，无论是单独使用还是与现有检查点抑制剂联合使用。

LAG-3（CD223）最初在1990年被鉴定为CD4的结构同源物，是一种在CD4+和CD8+ T细胞以及一种特定的NK细胞亚群上表达的活化诱导表面受体。最初通过其与MHC II类分子的抑制相互作用被发现，该免疫检查点受体通过多种配体依赖性途径调节淋巴细胞功能。近十年来，已鉴定出多种LAG-3的配体，包括半乳凝集素-3（Gal-3）、肝脏和淋巴结窦状内皮细胞C型凝集素（LSECtin）、纤维蛋白原样蛋白1（FGL1）以及最近的TCR-CD3复合物。LAG-3通过四个系统保守的结构域发挥抑制功能。

TIM-3最初在2002年被鉴定为Th1细胞上的表面标记物，通过与半乳凝集素-9的结合诱导细胞凋亡。后续研究表明，TIM-3在多种免疫细胞群体中表达，包括巨噬细胞、树突状细胞和单核细胞。此外，TIM-3还与多种配体相互作用，如磷脂酰丝氨酸（PtdSer）、高迁移率群盒子1（HMGB1）和癌胚抗原相关细胞粘附分子1（CEACAM-1）。这些不同的配体-受体相互作用根据细胞环境和微环境调节免疫反应和免疫耐受。

TIGIT属于PVR样蛋白家族，由三个研究小组在2009年通过全基因组筛选发现。TIGIT包含一个细胞外免疫球蛋白可变域、一个I型跨膜域以及一个短的细胞内域，其中包含一个免疫受体酪氨酸基抑制基序（ITIM）和一个免疫球蛋白酪氨酸尾（ITT）样基序。TIGIT在T细胞分化过程中表达具有动态性：在初始CD45RA+ CD4+细胞中不可检测到，在TCR刺激后上调，在静息记忆CD45RO+细胞中保持稳定，在活化的T效应细胞/Tregs亚群中持续表达。作为癌症免疫的关键调节因子，TIGIT通过两种机制发挥免疫抑制作用：（1）与共刺激受体CD226竞争性结合相同配体（CD155/PVR和CD112/nectin-2）；（2）通过其细胞质尾中的ITIM和ITT样基序直接抑制T细胞激活。

此外，本综述还提到了与代谢疾病相关的其他免疫检查点分子，包括B7-H3、BTLA、HLA-G、CD47和LILRB4。B7同源物3蛋白（B7-H3）是一种免疫检查点分子，具有双重免疫调节作用。BTLA是一种抑制性免疫检查点，与肿瘤坏死因子（TNF）受体家族成员HVEM/CD270结合。HLA-G是孕妇中提供胎儿免疫耐受的核心蛋白，可能是一种新的癌症免疫检查点。CD47蛋白被认为是先天免疫细胞的免疫检查点。LILRB4是一种LILR家族中的抑制性受体，具有免疫检查点功能。

肥胖定义为体重指数（BMI）≥30 kg/m2，其病理特征是过多的内脏脂肪，导致慢性“代谢炎症”状态，表现为全身免疫失调和低度炎症。这种状况源于白色脂肪组织（WAT）的病理性扩张，涉及脂肪细胞肥大和大量免疫细胞浸润。肥胖WAT中的巨噬细胞在维持促炎微环境中起核心作用，通过改变极化和细胞因子分泌模式。在肥胖中，巨噬细胞极化为促炎M1表型，分泌肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、IL-6和一氧化氮（NO）。肥胖还导致T细胞在脂肪组织中积累，促进CD8+ T细胞激活，进而增强巨噬细胞招募和极化。值得注意的是，脂肪组织中的CD4+ Foxp3+ T细胞在促炎Th1效应亚群和保护性Th2亚群之间处于微妙平衡中，这种平衡在肥胖中偏向Th1，形成促进代谢紊乱的促炎环境。肥胖个体的CD4+ Foxp3+ Treg细胞显著减少，表明这些独特表型的细胞对脂肪组织炎症有关键调节作用，并影响全身胰岛素敏感性。

过去十年的证据表明，PD-1/PD-L1通路在肥胖相关的代谢紊乱中起关键作用。小鼠模型研究表明，PD-1显著影响肥胖微环境中2型先天淋巴细胞（ILC2s）的功能。Schwartz等人发现，树突状细胞上的PD-L1表达调节脂肪组织炎症和适应性免疫反应，从而减轻饮食引起的肥胖。肥胖个体的脂肪组织中PD-L1表达升高，表明其具有抗炎作用。临床前研究证实，PD-1阻断能有效恢复肥胖引起的T细胞激活能力缺陷。这些发现共同确立了肥胖与PD-1/PD-L1免疫检查点轴紊乱之间的强有力机制联系，尽管具体的病理生理机制仍在研究中。

图2 脂肪组织微环境中免疫检查点的紊乱：从代谢炎症到肿瘤促进。（i）正常脂肪组织（抗炎环境）：由体积小、代谢活跃的脂肪细胞和以抗炎免疫细胞（包括M2巨噬细胞）为主的人口维持稳态。（ii）肥胖脂肪组织（炎症环境）：脂肪细胞肥大触发应激反应，促进脂肪细胞因子的分泌和免疫细胞浸润。树突状细胞上调PD-L1以调节适应性免疫，CD4+ T细胞分化为Th1亚群，巨噬细胞极化为促炎M1状态。（iii）肿瘤微环境中的局部和系统性免疫功能障碍：慢性肥胖导致全身免疫失调，促进肿瘤进展。

慢性低度炎症是肥胖的标志性病理特征，将过度脂肪与多种慢性疾病的发展联系起来。这种持续的炎症状态是 cardiometabolic 疾病（如动脉粥样硬化、2型糖尿病）、肝脏病理（特别是代谢功能障碍相关的脂肪性肝炎 [MASH]）以及多种恶性肿瘤的发病机制基础。肥胖相关的肿瘤发生具有明显的器官选择性，优先影响代谢器官（结直肠癌、肝细胞癌和胰腺癌）和激素反应组织（绝经后乳腺癌和子宫内膜癌）。在肿瘤微环境（TME）中，这些病理过程由恶性细胞、基质成分（包括脂肪细胞）和多种免疫细胞之间的复杂相互作用驱动。关键免疫介质如肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）、细胞毒性T淋巴细胞（CTLs）、调节性T细胞（Tregs）和髓系来源的抑制细胞（MDSCs）共同调节这一细胞网络，最终促进肿瘤免疫逃逸和疾病进展。

最新证据表明，肥胖会重新编程TME的代谢，从而抑制抗肿瘤免疫。肥胖通过不同的但相互关联的途径促进肿瘤发生，免疫检查点在此过程中起着关键作用。具体而言，肥胖损害T细胞介导的免疫监视，促进肿瘤发生。有趣的是，先天免疫PD-L1限制T细胞依赖的脂肪组织炎症，提供对饮食引起的肥胖的保护。临床前研究表明，肥胖显著增加肿瘤携带小鼠中的免疫抑制性MDSCs和M2极化的巨噬细胞，而PD-1阻断可以逆转乳腺脂肪组织中的促肿瘤免疫浸润。机制上，PD-1信号通过STAT3促进脂肪酸氧化，同时抑制CD8+ T效应细胞的糖酵解并加速肥胖相关的乳腺癌生长。脂肪细胞丰富的乳腺肿瘤微环境中PD-L1表达显著升高。遗传删除脂肪细胞PD-L1可以抑制肿瘤生长，但加剧肥胖相关的炎症，凸显了这种免疫检查点在代谢和肿瘤调节中的双重作用。这些发现共同确立了PD-1/PD-L1轴作为连接肥胖与肿瘤发展的关键分子纽带，并为肥胖人群的癌症免疫治疗提供了新的治疗机会。尽管肥胖通过PD-(L)1轴导致免疫功能障碍和肿瘤进展，但矛盾的是，它也增强了免疫检查点阻断的反应。临床分析表明，肥胖患者在接受PD-1/PD-L1抑制后表现出更好的治疗效果和生存率。类似地，一项临床前研究显示，高脂饮食（HFD）引起的肥胖与PD-1表达升高和T细胞耗竭有关，但矛盾的是，在检查点阻断后却增强了抗肿瘤免疫和生存率。此外，抗PD-1疗法被证明可以部分恢复肥胖介导的CD8+ T细胞功能障碍。这种双重效应可能部分通过瘦素信号通路介导，瘦素具有免疫抑制和直接的代谢/激素作用。值得注意的是，最近的研究表明，肥胖相关的炎症介质——包括IFN-γ、TNF、瘦素、胰岛素和棕榈酸——以mTORC1和糖酵解依赖的方式上调巨噬细胞的PD-1表达。这些发现共同表明，肥胖引起的炎症因子在代谢上重新编程免疫细胞，增加PD-1表达，同时使肿瘤对检查点抑制更加敏感。

在肥胖中，代谢-免疫相互作用延伸到抗原呈递和T细胞激活。在肥胖的脂肪组织中，受损的吞噬作用经常触发凋亡脂肪细胞的继发性坏死，最终释放出大量的细胞内物质，包括脂质、蛋白质、核酸和损伤相关分子模式（DAMPs）。这些物质的释放吸引了树突状细胞（DCs）上的受体和配体，诱导DCs成熟，从而增强吞噬处理并促进有效的抗原摄取。同时，巨噬细胞从促炎症的M1型转变为抗炎症的M2型，显著重塑了脂肪组织的免疫微环境。总体而言，脂肪细胞凋亡通过引入抗原靶标并在高肿瘤突变负担（TMB）的背景下调节免疫监视，从而增强抗肿瘤免疫。这些发现不仅阐明了肥胖与免疫疗法之间的矛盾机制，还表明有针对性的代谢干预可能通过免疫代谢调节来增强检查点阻断的效果。

新兴的研究显著推进了我们对肥胖与PD-1/PD-L1检查点阻断疗法之间复杂相互作用的理解，但最近的研究中也存在相互矛盾的发现。例如，Lydia Lynch等人发现，肥胖引起的代谢重编程损害了细胞毒性免疫细胞的抗肿瘤效应功能，并且在瘦小鼠和肥胖小鼠的CD8+ T细胞上没有发现PD-1表达的显著差异。后续研究揭示，肥胖可能会减弱肾细胞癌患者对PD-1抑制的治疗反应。潜在机制似乎是多方面的。肥胖相关的肿瘤内IL-1β信号调节紊乱——这是MDSC分化、招募和免疫抑制功能的关键调节因子——被怀疑导致了治疗效果的下降。此外，临床前证据表明，在饮食诱导的肥胖（DIO）模型中，肥胖会通过加速胸腺萎缩来加剧T细胞介导的免疫抑制，这与抗PD-1治疗后的较差结果相关。

目前关于肥胖对免疫检查点疗法效果影响的证据仍然存在矛盾，有的研究报道PD-1/PD-L1阻断的反应增强，有的则减弱，这可能反映了疾病特异性差异、代谢功能障碍的时间变化以及肿瘤微环境的差异。主要的限制因素包括肥胖定义（BMI≥30 vs. ≥35 kg/m2）和身体组成评估的方法学差异、未考虑的代谢共病（糖尿病、非酒精性脂肪肝病），以及主要是回顾性的研究设计，这突显了未来需要进行前瞻性研究以确定体重管理干预是否可以改善接受免疫检查点阻断的超重/肥胖患者的治疗效果。

肥胖对免疫检查点的影响不仅限于癌症治疗，还显著影响抗病毒免疫反应。临床上，肥胖的COVID-19患者T细胞上的PD-1和TIM-3表达显著升高，其表达程度的增加与疾病严重程度相关，表明代谢功能障碍加剧了病毒的持续存在。此外，PD-1/PD-L1轴已被证实能够驱动慢性病毒感染（如HBV、HCV和HIV）以及急性病毒感染（包括汉坦病毒和埃博拉病毒）期间的T细胞耗竭。机制上，肥胖形成了一个自我强化的免疫损伤循环：长期的检查点过度表达导致T细胞耗竭和病原体清除能力下降，而同时I型干扰素反应的减弱和异常的巨噬细胞极化进一步破坏了抗病毒防御。矛盾的是，这种检查点介导的免疫抑制在某些情况下可能会增强对免疫疗法的反应，揭示了代谢状态、病毒致病性和治疗结果之间的复杂相互作用，需要进一步研究。

CTLA-4和肥胖已被证实会改变脂肪组织的代谢和内分泌功能，并且巨噬细胞从M2型向M1型的极化促进了脂肪组织炎症。科学家们已经证明，CTLA-4通过将脂肪组织中的ATMs从促炎症的M1型转变为抗炎症的M2型，从而减少了脂肪组织的重量和脂肪细胞的大小。此外，T细胞共受体CD28和CTLA-4与B7家族配体（CD80/CD86）竞争性相互作用，调节适应性免疫反应。CD28的缺失被报告可以改善肥胖引起的肝脂肪变性，但会增加小鼠的脂肪量。总之，免疫检查点分子CTLA-4直接参与肥胖个体脂肪组织中的慢性炎症调节。

与PD-1/PD-L1检查点信号通路类似，当前的临床证据通过免疫学和肿瘤学关联而不是明确的因果机制将CTLA-4和肥胖联系起来。新兴的临床证据揭示了癌症免疫疗法中的肥胖悖论，即超重/肥胖患者在接受CTLA-4阻断治疗后表现出更好的生存结果。在转移性黑色素瘤中，多项研究（包括随机试验和荟萃分析）一致地将较高的BMI与对CTLA-4抑制剂的增强反应联系起来，而身体组成指标可能调节毒性风险。特别是，表现出肌肉减少和低肌肉萎缩（MA）的患者使用伊匹单抗治疗时，与免疫相关不良事件的发生率显著更高。这种现象也扩展到其他恶性肿瘤，包括肾细胞癌（RCC）和非小细胞肺癌（NSCLC）。例如，一项包括735名转移性RCC患者的回顾性研究表明，超重或肥胖BMI的患者在接受CTLA-4治疗时生存结果更好。另一项多中心ARON-1研究（NCT05287464，n=675）证实了肥胖患者对纳武利尤单抗-伊匹单抗联合治疗的免疫疗法反应改善，而一项包含205名 clear cell 肾细胞癌（ccRCC）患者的研究将骨骼肌与BMI悖论联系起来。此外，一项队列研究显示，肥胖的NSCLC患者对ICB（免疫检查点阻断）表现出类似的积极反应，尤其是那些接受针对CTLA-4的抗体治疗的患者。科学家们还通过根据TMB对患者进行分层来研究ICB反应的生物学决定因素，并一致观察到无论TMB状态如何，肥胖都与改善的生存结果相关。TMB量化了肿瘤中的突变负荷，是预测免疫疗法反应的生物标志物。总体而言，肥胖与CTLA-4阻断在晚期癌症中的治疗效果增强之间存在矛盾的关联，肥胖患者始终表现出独立于TMB的改善生存结果。

肥胖引起的代谢应激（如游离脂肪酸升高、缺氧）可能会改变T细胞上的CTLA-4表达动态。例如，已经证明在缺氧的恶性肿瘤中CTLA-4的表达通常显著增加。因此，CTLA-4阻断将更有效地逆转这种过度的抑制。据报道，肥胖个体的CD40和CD80/CD86表达协同上调，其表达水平呈正相关。在这种情况下，CTLA-4介导的CD28-B7相互作用竞争性抑制成为限制T细胞激活的关键检查点；因此，CTLA-4阻断可能进一步增强抗肿瘤免疫。此外，肥胖相关的脂肪细胞凋亡引入了内源性抗原，并如我们所回顾的，促进了TMB驱动的新抗原生成，这有助于提高肥胖个体中CTLA-4阻断的效果。总体而言，这些免疫和代谢改变的汇聚创造了一个生物学背景，使CTLA-4阻断能够更有效地逆转T细胞功能障碍并恢复抗肿瘤免疫。

肥胖和超重患者的血清炎症标志物水平升高，包括C反应蛋白、瘦素、TNF-α和IL-6。同时，使用免疫检查点抑制剂（ICIs）会破坏标准的免疫检查点调节，导致无法控制的炎症和免疫相关不良事件（irAEs）的发生。越来越多的观察性研究关注肥胖患者在接受免疫检查点抑制剂治疗后是否更容易发生irAEs这一关键问题。首先，一项针对接受抗CTLA-4、抗PD-1或联合治疗的转移性黑色素瘤患者的前瞻性研究发现BMI变化与irAEs的发生率之间存在正相关但无统计学意义上的差异。除了irAEs的一般风险外，特定的代谢并发症尤其令人担忧。值得注意的是，抗CTLA-4疗法是动脉粥样硬化的已知促成因素——这种情况在肥胖患者中尤为重要——并且免疫检查点抑制剂也被认为会诱发糖尿病，尤其是在肥胖患者中。然而，后续研究报道较高的BMI与irAEs的发展呈正相关。其中，一项系统性的荟萃分析显示，较高的BMI（超重/肥胖）与接受ICI治疗的患者中irAEs的发生率显著增加有关。这些差异可能源于（1）方法学差异，（2）人群异质性，以及（3）未调整的混杂因素，强调了未来研究需要进行标准化评估的必要性。总之，这些研究提供了临床重要见解，表明较高的BMI对ICI治疗有负面影响，同时确定了体重作为一个潜在的可调节风险参数。

肥胖现在被认为是一种由病理脂肪组织（AT）扩张驱动的多因素代谢紊乱。作为内分泌器官，AT分泌促进慢性炎症和氧化应激的生物活性脂质因子。研究表明，免疫检查点分子在AT稳态中起着调节作用。免疫检查点不仅调节局部AT炎症，还系统性地影响代谢功能障碍，使其成为肥胖相关免疫代谢相互作用的关键介质。整合的RNA测序和代谢组学分析表明，B7-H3增强了脂肪细胞前体的糖酵解流和线粒体功能。值得注意的是，B7-H3主要在脂肪细胞中表达，它调节代谢活动并增强分化脂肪细胞的脂肪分解和氧化能力，从而减少脂质积累并减轻肥胖。此外，研究表明，在肥胖微环境中的脂肪组织T细胞表现出T细胞耗竭的转录特征，以及共抑制受体Btla的表达上调。与此一致的是，高脂饮食诱导的肥胖小鼠模型显示TIM-3促进了T细胞耗竭并抑制了肥胖肿瘤微环境中的肿瘤生长。总之，肥胖源于脂肪组织功能障碍，其中免疫检查点分子如B7-H3（促进脂肪细胞的氧化代谢）和TIM-3（驱动T细胞耗竭）协调代谢和炎症途径，揭示了疾病发病机制中的复杂免疫-代谢轴。这种机制关系不仅推进了我们对肥胖作为免疫代谢紊乱的理解，还为针对性干预提供了新的治疗机会。

越来越多的证据表明，肥胖与脂质代谢紊乱密切相关，并参与肿瘤发生。此外，免疫检查点分子在这一过程中起着重要作用。科学家们指出TIM-3与其配体Gal-9在急性髓系白血病细胞系中的脂质代谢相互作用。有研究提出CD47参与高脂饮食小鼠中的炎症和脂质代谢调节。另有研究显示，在复发性胶质母细胞瘤（GBM）患者中，通过线粒体脂肪酸氧化（FAO）增强免疫检查点CD47可以改善预后。此外，药理学抑制脂肪质量和肥胖相关（FTO）蛋白显著减弱白血病干细胞/起始细胞的自我更新，并通过抑制免疫检查点（特别是LILRB4）的表达来重新编程免疫反应。此外，FTO基因是通过GWAS发现的第一个肥胖易感基因，继续对该基因与BMI和肥胖风险的最大影响进行研究。值得注意的是，免疫检查点（TIM-3、CD47、LILRB4）在功能上与脂质代谢和线粒体能量代谢相交，而肥胖相关的FTO基因在表观遗传上调节检查点表达，揭示了癌症和肥胖中的免疫代谢轴。

糖尿病是一组以高血糖为共同表现的代谢紊乱。新的分类系统确定了四种类型的糖尿病：1型、2型、“其他特定类型”和妊娠糖尿病。在这篇综述中，我们关注最常见的1型和2型糖尿病，这两种类型是全球最常见的代谢紊乱。1型糖尿病（T1DM）是一种进行性的内分泌紊乱，其特征是疾病特异性自身抗体的相继出现，随后是T细胞介导的胰腺β细胞破坏。越来越多的证据表明，自身免疫机制也可能在2型糖尿病（T2DM）的发病机制中起重要作用。2型糖尿病（T2DM）的特点是全身性和胰腺免疫失调，表现为慢性低度炎症，伴有炎症因子（IL-1β、IL-6、TNF-α）水平升高以及免疫细胞功能异常。全身范围内，促炎单核细胞增多，Th1/Th17型T细胞反应失衡，Treg细胞活性受损，同时CD8+ T细胞也趋于衰竭。在胰岛内，M1极化的巨噬细胞是引发胰岛炎症的主要免疫介质，这些巨噬细胞会对β细胞产生影响，不仅抑制胰岛素分泌，还会促进β细胞增殖。此外，糖脂毒性以及脂肪组织产生的炎症介质会加剧这些免疫-代谢紊乱，进而持续导致胰岛素抵抗和β细胞功能衰竭。值得注意的是，非肥胖型2型糖尿病具有独特的免疫学特征，表现为IL-6+ Th17细胞及其标志性细胞因子（IL-6/IL-17）显著升高，这表明它们在疾病发展中的作用。与肥胖型2型糖尿病不同，非肥胖患者的免疫病理机制主要由糖毒性引起。在糖尿病和肥胖症中，游离脂肪酸（FFAs）、胰岛素和葡萄糖的代谢失调直接调节胰腺β细胞与免疫细胞（T细胞、巨噬细胞）之间的相互作用，改变免疫检查点信号通路。这种代谢-免疫相互作用会引发组织炎症和胰岛素抵抗，同时为代谢性疾病提供了新的治疗靶点。

**PD-1/PD-L1与1型糖尿病（T1DM）**
最新研究表明，PD-1/PD-L1通路参与了胰岛内免疫稳态的维持（图3）。淋巴细胞上PD-1/PD-L1的表达与糖尿病进展相关。例如，科学家发现T1DM患者的 peripheral CD4+ T细胞中PD-1表达较低。此外，一项研究指出，T1DM患者的CD4+CD25+ Treg细胞在上调PD-1以有效发挥免疫抑制功能方面存在缺陷。循环中的CXCR5-PD-1hi peripheral T辅助细胞与T1DM的进展有关。值得注意的是，PD-1/PD-L1轴在调节驻留于胰腺组织中的记忆T细胞（TRMs）的激活中起重要作用。TRMs通过与驻留巨噬细胞的相互作用及PD-1/PD-L1抑制通路参与胰腺内的免疫稳态。总体而言，PD-1/PD-L1轴通过调节T细胞功能（包括T1DM患者中CD4+ T细胞和Tregs的PD-1表达异常、PD-1hi T辅助细胞的失调，以及与胰腺TRMs的相互作用）来调控糖尿病进展。

**1型糖尿病（T1DM）的免疫检查点失调**
最近的证据表明，PD-1/PD-L1通路在维持胰岛内免疫稳态中起关键作用。PD-1/PD-L1在淋巴细胞上的表达参与糖尿病进展的调控。例如，T1DM患者的周围CD4+ T细胞中PD-1表达较低。研究发现，T1DM患者的CD4+CD25+ Treg细胞在上调PD-1和有效介导免疫抑制功能方面存在缺陷。循环中的CXCR5-PD-1hi peripheral T辅助细胞与T1DM的进展有关。PD-1/PD-L1轴还调节组织驻留记忆T细胞（TRMs）的激活，这些T细胞通过与驻留巨噬细胞的相互作用参与胰腺内的免疫稳态。PD-1/PD-L1轴通过调节T细胞功能（包括T1DM患者中CD4+ T细胞和Tregs的PD-1表达异常、PD-1hi T辅助细胞的失调，以及与胰腺TRMs的相互作用）来调控糖尿病进展。

**2型糖尿病（T2DM）的免疫检查点失调**
2型糖尿病源于β细胞的免疫介导性破坏和胰岛素抵抗，这种情况因慢性炎症和免疫失调而加重。在这种背景下，T细胞依赖的免疫反应对于维持免疫稳态至关重要。负性共刺激分子（如PD-1）在T细胞成熟过程中以及控制效应T细胞功能以防止过度激活中起着关键作用。多项临床研究显示，T2DM患者中PD-1表达普遍上调。例如，T2DM患者的CD4+CD28? T细胞中PD-1表达显著高于健康供体。这种全身性的PD-1上调常被视为一种保护性反应，旨在减轻炎症和组织损伤。然而，PD-1介导的T细胞衰竭被认为是T2DM免疫功能障碍的一个重要原因，表明PD-1/PD-L1轴在疾病发病机制中发挥作用。

**2型糖尿病（T2DM）的并发症与免疫检查点失调**
新兴证据表明，PD-1的表达和功能具有显著的细胞类型和组织特异性。一项研究显示，T2DM患者中某些免疫细胞亚群（如CD8+ T细胞和单核细胞）中PD-1表达下调。Nishimura等人发现，CD8+ T细胞中PD-1下调会促进巨噬细胞的过度激活和向脂肪组织转移，进而加重胰岛素抵抗。此外，PD-1下调会导致循环中M2型巨噬细胞减少，从而加剧胰岛素抵抗。在胰岛内，M2型巨噬细胞不足可能加剧促炎巨噬细胞的破坏作用，后者通过IL-1β/TNF-α等细胞因子损害β细胞功能。鉴于PD-1信号通路在促进M2型巨噬细胞极化中的作用，循环单核细胞中PD-1表达降低可能导致M2型巨噬细胞减少，从而直接加重胰岛素抵抗。同时，胰岛内M2型巨噬细胞缺乏可能会放大促炎巨噬细胞的破坏效应。二甲双胍作为一种常用的T2DM治疗药物，在癌症预防和治疗中也显示出显著潜力，可能与免疫检查点抑制疗法产生协同作用。新兴研究还表明，二甲双胍通过调节PD-L1表达水平来增强PD-1/PD-L1阻断的治疗效果。展望未来，未来的临床研究对于确定特定抗糖尿病药物的策略性使用是否能够安全地提高特定患者群体中免疫检查点（ICI）疗法的疗效至关重要。

**CTLA-4与糖尿病**

**1型糖尿病（T1DM）**
越来越多的证据表明CTLA-4在1型糖尿病（T1DM）的发展中起着关键作用，并且它有可能成为自身免疫性糖尿病的治疗靶点。跨不同人群的遗传学研究一致将CTLA-4的变异与T1DM的易感性联系起来。例如，一项大规模研究在具有不同种族背景的患者中证实了这种关联，而一项日本的多中心研究则表明这种相关性可能受到共存的自身免疫性甲状腺疾病（AITD）的干扰，这强调了在遗传分析中对T1DM进行亚分类的必要性。进一步支持这一观点的是，一项北非的病例对照研究指出CTLA-4启动子区域变异与T1DM的发病机制有关。值得注意的是，一项比较研究揭示了CTLA-4与Cbl原癌基因B（CBLB）之间的遗传相互作用，这两种基因都参与T细胞受体信号传导，进一步阐明了CTLA-4在T1DM中的机制作用。这些发现表明，CTLA-4启动子区域的调控变异可能影响基因表达并导致疾病的发生。

**2型糖尿病（T2DM）**
除已知的HLA多态性作为T1DM的主要遗传风险因素外，新的证据表明非HLA变异（如CTLA-4）可能显著影响疾病进展。HLA-DQ2/DQ8与CTLA-4 rs3087243（CT60）GA基因型之间的相互作用已被证明会加速从单种自身抗体阳性到多种自身抗体阳性的转变。接收者操作特征（ROC）分析进一步表明，HLA（DR3, DR4-DQB1*03:02）、CTLA-4和INS的综合基因分型可以有效区分T1DM患者，而荟萃分析特别将CTLA-4+49A/G多态性与儿童期发病的T1DM联系起来。然而，这些关联因人群而异，哥伦比亚和土耳其人群的研究并未发现CTLA-4多态性与T1DM风险之间的显著关联，这与欧洲和北美人群的研究结果相反。这些发现突显了CTLA-4在T1DM发病机制中的遗传异质性，强调了在研究和临床实践中进行人群特异性风险分层的必要性。

**CTLA-4-Ig**
CTLA-4-Ig是一种结合CD80的融合蛋白，可以阻断共刺激信号传递，被认为是治疗T1DM的有前景的候选药物。先前的研究表明，通过用CTLA-4-Ig融合基因修饰猪源胰岛异种移植体或在糖尿病小鼠模型中的树突状细胞中表达该基因，可以有效延长移植体的存活时间。研究还证实，CTLA-4-Ig能够恢复高血糖情况下足细胞的生理结构和细胞运动能力，并在糖尿病肾病（DKD）小鼠模型中抑制蛋白尿的发生。Pawlick等人报告称，将CTLA-4-Ig与NKG2D拮抗剂（一种自然杀伤细胞群体2成员NKG2D受体上的拮抗剂）联合使用可以显著延长胰岛移植物存活时间并改善T1DM小鼠的葡萄糖耐受性。CTLA-4-Ig通过阻断CD28信号传导来抑制IL-2的表达和分泌，从而减少NKG2D受体驱动的效应细胞因子和趋化因子的产生。目前，FDA批准的CTLA-4-Ig制剂abatacept（2005年用于类风湿性关节炎）正因其免疫调节作用和良好的安全性而被重新用于T1DM临床试验。一项针对新发T1DM患者的II期多中心随机对照试验证明，abatacept在两年内显著减缓了β细胞的功能衰退。

**ICI治疗相关的并发症**
越来越多证据表明CTLA-4与2型糖尿病（T2DM）的发展和/或并发症之间存在关联。研究表明，CTLA-4可能影响脂质代谢并促进T2DM的进展和/或并发症的发生。同时，已有研究显示，T2DM患者中CTLA-4+49A/G多态性与抗体阴性的T2DM之间存在显著关联。T2DM也被认为是一种与免疫检查点（ICI）治疗相关的不良事件，常伴随高血压和高脂血症。此外，已有研究显示，T2DM患者接受ICI治疗时会显著增加不良事件的发生率。流行病学证据进一步支持T2DM与多种癌症类型风险增加之间的强烈关联，尤其是乳腺癌、结直肠癌、子宫内膜癌、胆囊癌、肝癌和胰腺癌。T2DM中的高胰岛素血症、高血糖和高脂血症这三重代谢紊乱通过相互关联的致癌途径促进肿瘤的发生。这些代谢紊乱共同营造了一个促肿瘤形成的微环境，其中CTLA-4起着关键的调节作用。

**免疫检查点与癌症**
临床观察还发现，外周血中的CTLA-4表达水平与血清IGF-1浓度之间存在相关性，这支持了CTLA-4在肿瘤发生中的调节作用。慢性炎症和氧化应激会激活促炎信号通路，促进肿瘤 angiogenesis、转移和整体进展。临床研究显示，在早期T2DM的代谢应激条件下，CTLA-4表达上调以应对代谢紊乱。然而，随着疾病进展和慢性炎症的建立，CTLA-4的调节作用会受损，这进一步增加了晚期T2DM患者的癌症风险。总的来说，CTLA-4作为关键的代谢-免疫检查点，在糖尿病相关的肿瘤发生中起着关键作用，使其成为糖尿病-癌症交界处的治疗靶点。

**免疫检查点与病毒感染**
T2DM患者由于免疫失调和代谢紊乱，不仅对恶性肿瘤的易感性增加，也对病毒感染更为敏感。例如，一项横断面研究表明，T2DM患者慢性HBV感染的患病率显著高于非糖尿病患者。此外，T2DM合并慢性乙型肝炎（CHB）的患者表现出特定的细胞因子谱，其中IL-1α/IL-6/IL-3升高而IFN-α/IL-2/IL-7/IL-15降低。一项 meta-analysis 发现，在亚洲人群中，T2DM患者与健康对照组相比，人类巨细胞病毒（HCMV）感染率存在显著差异。其潜在机制涉及T2DM患者中CTLA-4表达的上调，这会损害CD4+和CD8+ T细胞的功能，减少抗病毒细胞因子（如IFN-γ、TNF-α）的产生，从而影响HCMV的清除。此外，越来越多的临床数据表明T2DM与COVID-19的不良预后密切相关，包括更高的重症和死亡率。IL-6 mo?e作为肺癌严重程度的预测因子。此外，TIM-3在 Peripheral CD14+ 单核细胞上的表达减少，并且有报道指出TIM-3表达与糖尿病持续时间之间存在相关性。356 最近的一项研究还揭示了TIM3+CD8+ T细胞的一个独特且矛盾的相关性特征。357 更具体地说，它们在肥胖非糖尿病个体中与体脂质量呈正相关，但与血清甘油三酯水平呈负相关，而在肥胖糖尿病患者（OD）中则不存在这种相关性。此外，半乳糖凝集素-9（Galactin-9）被认为是一个更优越、更可靠的生物标志物。值得注意的是，科学家发现抑制miR-330-5p可以上调TIM-3表达，促进M2巨噬细胞的极化并改善糖尿病小鼠的胰岛素抵抗。358 有研究提出，在NOD小鼠中使用TIM-3单克隆抗体治疗会加速糖尿病的发生。359 TIM-3阻断会促进NOD小鼠发展成糖尿病，并阻止由共刺激阻断诱导的移植耐受性。100 此外，作为TIM-3配体的gal-9被报道在NOD小鼠的TH1介导的自身免疫性糖尿病中起着重要作用。360 总体而言，这些发现共同表明TIM-3是1型和2型糖尿病中关键的免疫调节检查点，其失调通过多种机制（包括免疫细胞功能改变、巨噬细胞极化和胰岛素抵抗）促进疾病的发生，而其与半乳糖凝集素-9的相互作用进一步强调了针对这一途径在自身免疫性和代谢性糖尿病中的治疗潜力。

TIGIT在NOD小鼠的活化胰岛浸润T细胞上也高度表达。361,362 科学家研究了TIGIT在T1DM模型中自身反应性CD8+ T细胞中的表达和功能，发现TIGIT在自身免疫性糖尿病中PD-1信号通路被抑制时起到免疫检查点的作用。363 研究表明，TIGIT信号通路能抑制IFN-γ的产生和T-bet的表达，从而恢复T1DM患者的Tregs功能。108,364 最近，科学家们确定TIGIT+CCR7? Tregs和CD226+CD8+ T细胞是T1DM缓解期的重要生物标志物。365 TIGIT+CCR7? Tregs通过TGF-β1信号通路抑制CD226+CD8+ T细胞的活化，从而促进免疫耐受性的发展。366,367 具体来说，有报道指出CD226调节胸腺T细胞的选择并影响T1DM发展中的外周记忆/效应CD8+ T细胞的活化。368 此外，一项荟萃分析显示CD226 Gly307Ser与多种自身免疫性疾病（ADs）相关，包括T1DM。369 与健康对照组相比，糖尿病患者的CD4+ T细胞（特别是CD4+CD25hi亚群）中TIGIT表达增加，这表明该信号通路可能是T2DM的新治疗靶点。370 综上所述，这些研究表明TIGIT在糖尿病发病机制中是一个关键的免疫调节检查点，通过抑制自身反应性T细胞活性、增强调节性T细胞功能以及调节CD226共刺激信号通路等多重机制发挥作用，使其成为T1DM和T2DM的有希望的治疗靶点。

当前的研究显示不同类型的糖尿病中免疫检查点失调的模式各不相同。在T1DM中，LAG-3缺陷会损害T细胞调节，而TIM-3功能障碍会促进Th1介导的β细胞破坏。TIGIT具有双重功能：在自身反应性T细胞中抑制IFN-γ和T-bet，同时增强Treg活性。在T2DM中，出现了三个关键的变化：(1) 肿瘤中LAG-3下调会损害免疫监视；(2) NK细胞/单核细胞上TIM-3过度表达与代谢障碍相关；(3) CD8+ T细胞上TIM-3上调通过CD226相互作用破坏免疫耐受性。这些新的免疫检查点靶点为糖尿病相关的免疫失调提供了靶向干预的机会。

免疫检查点分子与甲状腺疾病之间的相互作用

甲状腺疾病大致可分为甲状腺功能障碍（甲状腺功能减退症、甲状腺功能亢进症）和结构性疾病（甲状腺肿、结节和癌症）。371,372 甲状腺功能障碍显著影响全身代谢，特别是脂质稳态。特别是甲状腺功能减退症会导致高胆固醇和高甘油三酯，而甲状腺功能亢进症则促进脂质分解，表现为总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）和甘油三酯（TGs）的血清水平降低。373,374 在本综述中，我们重点关注与代谢相关的甲状腺疾病中的免疫检查点的作用，包括甲状腺功能减退症和甲状腺功能亢进症。特别是，我们总结了免疫检查点在自身免疫性甲状腺疾病（AITD）和甲状腺癌中的重要作用。AITD是最常见的自身免疫性疾病，主要包括格雷夫斯病（Graves’ disease）和桥本氏甲状腺炎（Hashimoto’s thyroiditis）。375 具体来说，格雷夫斯病（GD）——由TSHR-Ab介导的自身免疫性甲状腺功能亢进症——表现为代谢特征（不明原因的体重减轻、怕热、基础代谢率增加）和典型的甲状腺毒症症状（心悸、震颤、甲状腺肿）。376 桥本氏甲状腺炎（HT）是一种自身免疫性疾病，其特征是慢性甲状腺炎症和进行性组织破坏，常导致甲状腺功能减退症及相关的代谢改变，包括基础代谢率（BMR）降低、血脂异常（表现为胆固醇、甘油三酯升高和LDL-C升高）以及葡萄糖代谢受损（表现为胰岛素敏感性降低和糖原合成减少）。377 甲状腺癌（TC）是一种恶性甲状腺肿瘤，也是内分泌系统中最常见的癌症。378 甲状腺癌根据组织病理学和生物学行为被分为分化型（乳头状和滤泡状）、未分化型、间变性及髓样亚型。379 前三个类型起源于滤泡上皮细胞，而髓样癌起源于髓样C细胞。

PD-1/PD-L1和甲状腺疾病

先前的研究表明PD-1/PD-L1轴在AITD的进展中起重要作用（图5）。PD-1基因多态性和PD-1配体在GD和HT中的表达存在差异。381 实际上，PD-L1在超过80%的格雷夫斯病腺体中表达，表明PD-1/PD-L1轴在GD中被激活。382 类似地，PD-L1在HT上皮细胞中的表达高达90%，但在淋巴上皮细胞中仅为1-5%。383 此外，科学家发现AITD患者中的PD-1 NK细胞表现出异常的调节受体表达和增强的细胞毒性。384 另外，转录组RNA-seq分析显示，在淋巴细胞性甲状腺炎中编码免疫检查点分子的基因（包括PD-1）显著增加。385 新证据表明，PD-L1/PD-1在甲状腺滤泡上皮发育不良中的表达可能代表了桥本氏甲状腺炎与随后乳头状甲状腺癌发展之间的过渡状态。386 简而言之，越来越多的研究表明，PD-1/PD-L1介导的免疫调节显著减缓了甲状腺病理的进展，阐明了其慢性性质的病理生理基础，并揭示了新的靶向治疗策略。

图5

甲状腺疾病中的免疫检查点通路：从自身免疫到癌症。自身免疫性甲状腺疾病（AITD）。CTLA-4多态性（如CT60, +49A/G）通过升高TRAb水平增加格雷夫斯病和桥本氏甲状腺炎的风险。甲状腺中的免疫调节：PD-1/PD-L1：在甲状腺细胞上上调，以结合PD-1? T细胞，减缓炎症。TIM-3/Gal-9和LAG-3：通过Tr1细胞抑制AKT/NF-κB信号通路并抑制免疫反应。 (ii) 甲状腺癌。PD-L1在肿瘤细胞（PTC/ATC）上过度表达，与转移、BRAF V600E突变和不良预后相关。肿瘤微环境中的CD8? T细胞耗竭并共同表达PD-1、TIM-3和TIGIT。抗PD-1（如Spartalizumab）：阻断PD-1/PD-L1，重新激活T细胞，并通过SHP2/Ras/MAPK抑制肿瘤生长。双特异性抗体（如FS118）：靶向PD-L1和LAG-3以克服难治性癌症（如ATC）的耐药性。

此外，多项研究表明PD-L1过度表达可能是侵袭性甲状腺癌及其变体的潜在预后标志物。一项包含507名乳头状甲状腺癌（PTC）患者的研究显示，PD-L1 mRNA水平较高与淋巴结转移、甲状腺外浸润和无病生存期（DFS）之间存在统计学上的显著相关性。387 另一项研究指出，PD-L1表达与PTC中的BRAF V600E突变相关；此外，它还与更具侵袭性的组织学亚型相关。388 韩国对407例原发性甲状腺癌的全面筛查发现，晚期甲状腺癌患者的PD-L1表达水平较高。389 一项横断面研究表明，无淋巴细胞性甲状腺炎（LT）的PTC标本中肿瘤PD-L1表达显著低于有LT的标本。390 此外，对中国人群的临床病理和预后分析表明，PD-L1/PD-L1通路在髓样甲状腺癌（MTC）中表达，并与远处转移显著相关。391 总之，这些发现表明PD-L1/PD-L1在甲状腺癌症中的表达与不良预后、并发症和远处转移相关。

迄今为止，现有信息表明PD-L1可能是甲状腺癌症风险分层的有希望的预后标志物，抗PD-1/PD-L1疗法可能是治疗最具侵袭性甲状腺癌症患者的有效选择。临床试验显示，spartalizumab这种人源化单克隆抗体在间变性甲状腺癌患者中显示出良好的临床活性和安全性。392 具体来说，PD-1阻断通过抑制甲状腺癌细胞中的内在SHP2/Ras/MAPK信号通路抑制肿瘤生长。393 另一方面，甲状腺功能障碍是最常见的内分泌-免疫相关不良事件，影响超过10%的受治疗患者。394,395 一项系统性荟萃分析表明，接受抗PD-1治疗的患者中甲状腺功能障碍的发生率正在增加。396 最近，来自单中心的数据表明，在抗PD-1/抗PD-L1治疗期间异常的甲状腺功能测试（DYSTHYR）很常见，尤其是在已有甲状腺功能障碍的患者中。397 此外，PD-1抑制剂诱导的甲状腺炎患者中未成熟CD56+CD16? NK细胞以及CD14+HLA-DR+lo/neg单核细胞的数量减少。398 最重要的是，PD-1/PD-L1抑制剂在癌症治疗中的进展突显了管理免疫相关甲状腺疾病的必要性。

CTLA-4和甲状腺疾病

越来越多的证据表明CTLA-4基因位点与不同人群中的甲状腺疾病易感性有关。399,400,401 （图5）。在日本人群中，病例对照分析确定CTLA-4是GD和AITD的共同风险因素。402 同样，在汉族人群中，CTLA-4被确定为GD的易感基因，其风险变异存在地理异质性。403 在复旦大学华山医院的医院研究中，CTLA-4和HLA位点的共同作用占遗传性GD风险的约50%。404 除了自身免疫性病变外，一项基于医院的研究（n=200名患者 vs 200名对照组）显示，CTLA-4多态性与甲状腺癌进展显著相关，提示其潜在的致癌作用。405 总之，CTLA-4成为甲状腺自身免疫（GD/AITD）和癌症中的关键遗传因素。人群特异性变异与HLA位点相互作用，调节疾病风险，揭示了保守的和种族多样的致病机制。

关于CTLA-4基因多态性与甲状腺疾病关系的进一步研究已被广泛提出。CTLA-4基因中的关键功能多态性包括CT60（rs30807243）、+49A/G（rs231775）、?1147C/T（rs16840252）和?318C/T（rs5742909）。287 遗传学研究将AITD易感性映射到CTLA-4的3′UTR区域6.1 kb区域内，其中CT60 SNP与GD和HT的关联最强。406 Watanabe等人进一步发现，+22 CpG和CT60 CpG-SNPs的去甲基化可能使CT60 GG基因型个体易患GD和HT，而?15 CpG的去甲基化可能增加GD的治疗阻力。407 全基因组关联研究表明，在GD发作时，CT60 GG基因型携带者的TRAb水平显著高于其他基因型携带者。408 值得注意的是，CT60G等位基因在纯合状态下似乎调节儿童乳糜泻患者的AITD风险。409 其他证据将外显子1（+49A/G）和内含子1（1822C/T）多态性与GD易感性相关。410 虽然?318T等位基因在功能研究中与增强型启动子活性和降低的自身免疫相关，但大多数临床研究未能证明?318 C/T与GD之间的显著关联，这表明人群特异性或上位效应可能影响该多态性的功能影响。411,412 最终，研究将CTLA-4多态性（CT60, +49A/G, ?318C/T）确定为甲状腺自身免疫的关键决定因素，通过表观遗传（CpG去甲基化）、转录（启动子活性）和免疫（TRAb产生）机制调节疾病风险，具有不同的群体和儿科临床意义。

与抗PD-1/PD-L1疗法类似，CTLA-4阻断也会导致多种甲状腺疾病，如甲状腺功能减退症、甲状腺毒症、无痛性甲状腺炎甚至甲状腺风暴。413 一项包含38项随机临床试验（共7551名患者）的荟萃分析显示，使用ipilimumab后甲状腺功能减退症的预测发病率为3.8%（95% CI, 1.9–7.8%）。396 另一项全面的回顾性研究表明，ipilimumab治疗后甲状腺功能减退症/甲状腺炎的总体发病率为6%。有趣的是，在同时接受ipilimumab和nivolumab治疗的患者中，甲状腺炎或甲状腺功能减退症的发病率高达22%。414 换句话说，单独使用CTLA-4阻断，尤其是与PD-1阻断联合使用时，会增加甲状腺疾病的风险。此外，ICI（免疫检查点抑制剂）诱导的甲状腺功能亢进主要源于破坏性甲状腺炎，其特征是免疫介导的甲状腺滤泡细胞破坏以及随后释放预先形成的甲状腺激素。临床证据表明，根据一项综合性荟萃分析的数据，大约三分之二（68%）的甲状腺炎患者最终会发展为甲状腺功能减退症。从甲状腺炎诊断到发展成甲状腺功能减退症的中位时间间隔约为6周。鉴于这种快速的进展，强烈建议密切监测甲状腺功能，以便早期发现并及时处理新出现的甲状腺功能减退症。简而言之，及时识别内分泌和代谢相关的免疫相关不良反应（irAEs）并采取适当的治疗措施，对于患者继续接受免疫治疗至关重要。

除了已知的PD-1和CTLA-4通路外，下一代免疫检查点——尤其是LAG-3、TIM-3和TIGIT——已被发现是调节甲状腺病理生理的重要因子，它们在自身免疫失调和肿瘤免疫逃逸之间起着关键作用。最新研究强调了这些分子的双重作用：作为自身免疫性甲状腺疾病（AITD）易感性的遗传决定因素，以及作为难治性甲状腺癌的可靶点。机制研究表明，这些检查点通过特定的配体-受体相互作用（例如LAG-3/MHC-II、TIM-3/半乳糖凝集素-9、TIGIT/CD155）调控甲状腺细胞与免疫系统的相互作用；而临床证据则证明了它们在各种甲状腺癌亚型中的预后价值和治疗潜力。在这里，我们综合了多组学、功能和转化研究的结果，以阐明LAG-3、TIM-3和TIGIT如何重塑甲状腺免疫微环境，从而为精准免疫治疗提供新的策略。

在新兴的免疫检查点中，LAG-3是继PD-1和CTLA-4之后最有前景的治疗靶点。多项研究表明LAG-3在AITD中的重要性。例如，一项大规模的基因组关联研究（GWAS）和多组学分析发现，LAG-3的一个5′-UTR变异（rs781745126-T）增加了3.4倍的自身免疫性甲状腺疾病风险，并降低了LAG-3的表达。观察性研究显示，LAG-3+的Treg 1型（Tr1）细胞在AITD中具有显著的免疫抑制作用。此外，在未分化甲状腺癌和乳头状甲状腺癌中均检测到了LAG-3的上调。有趣的是，一种双特异性LAG-3/PD-L1抑制剂FS118被报道可以克服初始的PD-1通路耐药性，并在未分化甲状腺癌中产生持久的疗效。这些发现共同支持将PD-L1和LAG-3同时阻断作为难治性转移性甲状腺恶性肿瘤（特别是未分化甲状腺癌ATC）的可行治疗策略。

过去几十年里，TIM-3在甲状腺疾病中的表达和功能已被广泛研究。所有这些发现表明，TIM-3在甲状腺疾病的发生和发展中起着重要作用。例如，在伴有甲状腺相关眼病的患者中，Th1和Th17细胞的TIM-3表达显著下调，这提示其在调节Th1/Th17免疫反应以及Graves眼病发病机制中的潜在作用。TIM-3/半乳糖凝集素-9通过抑制AKT/NF-kB信号通路来缓解甲状腺相关眼病（TAO）患者的炎症。一项大型队列研究纳入了200名甲状腺髓样癌（MTC）患者，结果显示TIM-3和CTLA-4的表达以及PD-1/PD-L1的共同表达与较差的无结构复发生存期相关。Wang等人提出，血清中的sICs（尤其是sTIM-3）水平有助于预测颈部淋巴结转移（CLNM），并为分化型甲状腺癌（DTC）的手术决策提供依据。此外，研究表明，在区域性转移的分化型甲状腺癌患者中，PD-1+TIM-3+ CD8+ T淋巴细胞表现出功能耗竭的特点。这些结果有助于理解甲状腺癌中的肿瘤免疫微环境（TIME），并为识别与TC相关的免疫抑制因素提供了见解。因此，针对这些免疫抑制因素可能会激活TC中的抗肿瘤免疫反应。

TIGIT作为一种有前景的肿瘤标志物，主要因其在不同甲状腺疾病中的差异表达而被研究。免疫组化研究表明，TIGIT在甲状腺髓样癌（MTC）中频繁表达，在高级别甲状腺癌中也有表达。此外，集成单细胞转录组分析显示，TIGIT等免疫检查点分子在ATC中高表达。科学家们还发现，TIGIT和FCRL3在甲状腺功能减退患者中的表达显著增加，TIGIT mRNA水平较高的患者甲状腺功能减退的发病率更高。总之，累积的证据揭示了免疫抑制因素，并为甲状腺疾病提供了新的治疗策略。

免疫系统和代谢系统之间的相互作用对于维持生物体稳态至关重要。显然，免疫检查点分子在包括内分泌和代谢过程在内的多种生物学功能中起着基础性作用。尽管大量文献详细阐述了代谢与免疫之间的相互作用对健康和疾病状态的影响，尤其是在癌症发展方面，但目前还缺乏关于免疫与典型代谢疾病之间关系的系统性总结，特别是针对免疫检查点的研究。在本综述中，我们阐述了当前对关键免疫检查点与三种常见代谢疾病（肥胖、糖尿病和甲状腺疾病）之间相互作用的理解。从机制上看，这些检查点通过转录调控、信号通路参与和免疫微环境重塑来调节疾病进展。临床上，使用免疫检查点抑制剂与代谢相关的免疫不良反应（如内分泌毒性和甲状腺功能减退症）相关，这突显了它们的代谢调节作用。这些发现将免疫检查点置于免疫-代谢稳态的关键位置，为治疗开发提供了重要的见解。未来的研究应优先设计针对特定代谢疾病的临床试验，并采用改进的安全监测方案来评估检查点的调节作用，同时开发多组学生物标志物面板以实现精确的患者分层和治疗效果预测。整合免疫学和代谢谱数据的精准医疗框架将是关键，同时开发同时针对检查点和代谢通路的合理联合疗法也非常重要。人工智能与多组学数据的结合有望发现新的治疗靶点，而这一跨学科领域的突破可能会为伴有癌症或自身免疫并发症的代谢疾病建立新的治疗范式。