单细胞转录组与TCR测序揭示抗Yo抗体相关副肿瘤性小脑变性的隔室化免疫应答及细胞毒性CD4+ T细胞的介导作用

《Communications Medicine》：Compartmentalized cytotoxic CD4+ T cell responses in anti-Yo paraneoplastic cerebellar degeneration

　　

摘要

背景

与抗 Yo 抗体相关的副肿瘤性小脑变性（Yo-PCD）是一种罕见的神经系统综合征，影响患有乳腺癌和妇科癌症的患者。尽管人们认为针对浦肯野细胞抗原的 T 细胞介导的免疫反应驱动了神经元损伤，但疾病背后的细胞机制仍知之甚少。我们旨在界定该疾病在血液和神经系统中的相关免疫景观。

方法

我们对来自 6 名 Yo-PCD 患者的血液和脑脊液中分离的免疫细胞进行了单细胞 RNA 测序及配对 T 细胞受体测序。来自多发性硬化症个体、特发性颅内高压患者以及无神经系统疾病卵巢癌患者的样本作为额外的对照。分析了免疫细胞状态、克隆扩增和隔室特异性转录程序。

结果

Yo-PCD 患者在髓系细胞和调节性 T 细胞中表现出受损的免疫耐受程序，包括转化生长因子-β通路的表达降低。髓系细胞显示出明显的隔室特异性激活状态，血液中主要组织相容性复合体 I 类程序，脑脊液中为 II 类。此外，细胞毒性 CD4 阳性 T 细胞在脑脊液中被选择性地克隆扩增，跨越了渐进分化状态，并与 CD4 T 细胞共享 T 细胞受体克隆型，这与局部功能重编程一致。

结论

这些发现确定隔室化免疫反应是 Yo-PCD 的一个特征，并将细胞毒性 CD4 阳性 T 细胞确立为疾病候选介导因子。这项工作为开发这种毁灭性神经系统疾病的生物标志物和免疫靶向治疗策略提供了基线。