免疫功能正常宿主中的播散性球孢子菌病：一个地理范围迅速扩展的公共卫生问题

《Annals of Internal Medicine: Clinical Cases》：Disseminated Coccidioidomycosis in an Immunocompetent Host: A Geographically and Rapidly Expanding Public Health Concern

　　

摘要

我们报告一例41岁免疫健全男性患者的病例，其最初诊断在确认患播散性球孢子菌病后进行了重新评估。球孢子菌病的临床表现多样。此外，免疫健全患者中播散性感染发病率不断上升以及地理分布不断变化，需要进一步提高对这一日益扩大的公共卫生问题的认识。

背景

球孢子菌病是一种由 Coccidioides immitis（粗球孢子菌）和 Coccidioides posadasii（波斯球孢子菌）引起的真菌感染。Coccidioides（球孢子菌）为双相真菌，主要生活在美利坚合众国西部干旱和半干旱地区的土壤中，以及墨西哥部分地区和中美洲、南美洲的部分地区（1）。感染通过吸入空气中的孢子而发生，可导致最初出现肺部疾病，而在许多免疫健全个体中可自行缓解（2）。球孢子菌病主要见于免疫功能低下人群。约60%的免疫健全患者感染 Coccidioides 后不会出现症状。然而，出现症状时，临床表现可从流感样疾病到严重的播散性疾病不等。根据疾病控制中心的报告，美国每年约1%的新发球孢子菌病感染会出现播散，主要发生在免疫功能低下的患者中（3）。

病例报告

一名41岁的海地裔健康男性因右胸壁剧烈疼痛伴肿块样病变及多处皮肤结节就诊于急诊科。他报告无重要既往病史。他以安装太阳能板为生，过去6个月一直在德克萨斯州奥德萨的一个太阳能发电厂工作。

此次急诊就诊前4个月，他因剧烈咳嗽和新发的皮肤结节（包括右胸一处）被送入德克萨斯州奥德萨医院。胸部X线显示右肺致密实变。他被诊断为支气管肺炎并接受抗生素治疗。出院时，患者被转介至德克萨斯州卫生部门，并被给予利福平、异烟肼、吡嗪酰胺和乙胺丁醇治疗疑似结核病；但未进行球孢子菌病检测。患者报告，当时德克萨斯州卫生部门采集的3份抗酸杆菌涂片标本均为阴性。

急诊入院时，患者发热，最高体温达38.89°C。体格检查发现全身多处皮肤病变，从3×3厘米的结节到肿块样病变不等，部位包括右侧胸壁、前额、背部和左臀部（图1）。

急诊期间进行的胸部CT血管造影显示右第5和第8肋骨有破坏性改变，伴软组织肿块沿胸膜和右肺中叶延伸（图2）。其白细胞计数升高至1.5×10¹⁰细胞/L（参考范围：3.5×10⁹–1.05×10¹⁰细胞/L），红细胞沉降率升高至0.130米/小时（参考范围：0–15毫米/小时=0–0.015米/小时）。C反应蛋白水平升高至1920毫克/L（参考范围：<50毫克/L）。经验性使用万古霉素和哌拉西林/他唑巴坦。定量1-3-β-D-葡聚糖检测结果为阳性，数值为255纳克/L（参考范围：<60纳克/L）。

患者接受了CT引导下右胸壁肿块活检。初步病理报告显示肉芽肿和真菌成分，结合其在德克萨斯州奥德萨的工作相关旅行史和职业粉尘暴露史，球孢子菌病的可能性进一步增加。患者开始接受两性霉素B治疗，剂量为每24小时300毫克，最终其发热开始消退；值得注意的是，治疗是在初次就诊后3个多月才开始的。

最终手术病理报告确认标本中含有散在的、大小不等的厚壁球形孢子，内部含有内孢子，这是 Coccidioides（球孢子菌）的特征性形态（图3）。该县结核病护士确认4个月前在德克萨斯州采集的所有抗酸杆菌涂片和培养均为阴性；因此，静脉抗生素以及利福平、异烟肼、吡嗪酰胺和乙胺丁醇治疗被停用。

几天后，Coccidioides（球孢子菌）免疫扩散IgG和IgM检测结果为阳性（参考范围：阴性），Coccidioides（球孢子菌）补体结合试验结果为阳性，滴度比为1:1024（参考范围：阴性）。尽管患者患有严重的播散性疾病，但由于缺乏医疗保险和永久住所，出院后无法继续接受静脉两性霉素B治疗。权衡利弊后，决定停用两性霉素B，改为口服氟康唑，剂量为每日800毫克，计划至少治疗12周，患者出院并嘱其到感染科随访。

出院后3天，胸部活检的真菌病原体培养结果确认为 Coccidioides posadasii/immitis（波斯球孢子菌/粗球孢子菌）。在第4周随访时，患者报告右胸壁疼痛减轻，皮肤病变体积减小，偶有少量白色分泌物从病变处渗出。

讨论

球孢子菌病的发病率近年来持续上升，Coccidioides（球孢子菌）的地理分布似乎正在超出此前已知的地方性流行区域（1）。各种危险因素包括接触土壤和灰尘的户外工作、气候变化，以及人口流动增加和前往现已扩大的地方性流行区域的旅行（3，4）。一项研究德克萨斯州疾病发病率的研究报告，2016年至2023年间，奥德萨-圣安杰洛公共卫生区域在该州播散性球孢子菌病所致住院比例最高（17.3%）（5）。这凸显了疾病地理分布的变化，表明过去被认为是低风险的地区现在正在经历发病率增加。我们的患者在前述地理区域工作。他在工作期间接触了干旱环境和粉尘。Laws等人（6）发现，太阳能发电厂工人的职业特异性发病率远高于全国背景发病率。尽管临床表现可疑、存在职业风险，且在现已成为地方性流行区的地区就医，我们的患者仍未被检测球孢子菌病。Pu等人（7）报道，即使在地方性流行区，对肺炎患者进行球孢子菌病检测的比例仍然低于预期。

球孢子菌病可模拟肺炎，重叠的临床表现导致诊断不确定性、延误诊断，并对抗生素合理使用产生负面影响。Ginn等人（8）报道，在地方性流行区，46%的患者诊断延迟超过1个月。疾病控制中心报道，2019年估计的有症状球孢子菌病发生病例数比国家监测系统中报告的病例数高10至18倍；造成真实病例数在国家监测数据中代表性不足的原因之一是州级缺乏强制性的公共卫生报告要求，尽管球孢子菌病是一种国家法定报告疾病（9）。令人惊讶的是，尽管德克萨斯州是众所周知的地方性流行区且疾病发病率不断上升，却是未报告球孢子菌病病例的州之一（10）。

各种其他可能的危险因素也已被讨论；白介素轴的基因缺陷、Coccidioides（球孢子菌）识别受损和细胞反应降低与播散性感染有关联（3，11）。流行病学研究报告，某些种族和民族群体患严重球孢子菌病的风险增加；但尚不清楚报告中的严重性增加是否由遗传易感性或社会经济地位及高接种量疾病所致（12）。近年来已发表了各种表现不同的病例报告，包括但不限于皮肤结节、播散性骨骼疾病、脑膜炎、腹膜疾病和快速进展的四肢瘫痪，且大多数病例报告中均提到了诊断延迟（13–15）。为应对这一快速扩大的公共卫生问题，有必要对诊断保持高度警惕，并进一步研究免疫健全患者中播散的危险因素。