硫代硫酸钠治疗利尿剂引起的难治性代谢性碱中毒：六例病例系列

《Annals of Internal Medicine: Clinical Cases》：Sodium Thiosulfate for Refractory Metabolic Alkalosis From Diuretic Therapy: A Case Series of Six Patients

　　

摘要
袢利尿剂和噻嗪类利尿剂可引起代谢性碱中毒。对于需要继续利尿消肿的碱中毒患者，标准治疗并不总是成功。已知硫代硫酸钠（STS）会引起代谢性酸中毒。我们描述了在 6 名未缓解高血容量且需要继续利尿消肿的患者中使用 STS 治疗利尿剂诱导的代谢性碱中毒的情况，这些患者的标准治疗（乙酰唑胺、保钾利尿剂）失败。这种干预措施有效且无即时不良反应，为这一临床问题提供了一种新策略。鉴于巨大的钠负荷，STS 应保留用于接受最佳利尿剂治疗且具有足够排钠反应的患者中的难治性碱中毒。

背景
通过强效袢和噻嗪类利尿剂治疗产生和维持代谢性碱中毒，通常伴随并可能限制明显液体过载患者的利尿消肿。导致碱血症的严重代谢性碱中毒与潜在并发症有关，如通过电解质细胞内转移引起的低钾血症和低磷血症，以及由于与阴离子蛋白和其他生理缓冲物质结合增强而导致的游离钙浓度低。这些效应可能潜在地改变神经元和肌细胞功能。代偿性通气不足也可能导致高碳酸血症和缺氧 (1, 2)。代谢性碱中毒的初始管理应包括如果发生低血容量则停止利尿剂治疗。然而，这在仍然高血容量的患者中并不总是可行的。

硫代硫酸钠（STS）用于治疗氰化物中毒。它也被超适应症用于治疗钙质沉着病，因为它与钙盐螯合形成更可溶的硫代硫酸钙 (3)。STS 给药的一个已知副作用是代谢性酸中毒 (4)。在本报告中，我们展示了 6 名因强效利尿剂治疗而患有代谢性碱中毒的患者。他们的碱中毒对常规治疗具有难治性，包括乙酰唑胺、氯化钾补充剂和保钾利尿剂。持续的液体过载需要继续利尿。我们成功利用 STS 引起的代谢性酸中毒来降低他们的血清碳酸氢盐水平。

病例报告
表 1 总结了 6 名患者的临床表现和病程，这些患者是在肾内科会诊下接受 STS 治疗难治性利尿剂诱导的代谢性碱中毒的。这 6 名患者在表现和治疗过程中有几个共同特征。所有患者均因预先存在的心脏功能不全而出现液体过载。1 号患者最初因急性下消化道出血入院，但随后由于潜在的严重肺动脉高压伴右心衰竭而变得过载。其余患者主要因急性失代偿性充血性心力衰竭的管理而入院。

我们 6 名患者中有 4 名患有易导致通气不足的疾病。三例病态肥胖，尽管只有 1 例有正式的肥胖通气不足综合征诊断。第四位患者患有巨大的多结节性甲状腺肿导致气管受压，尽管在转至我院时，她已经接受机械通气且动脉二氧化碳分压正常。需要注意的是，对这些患者的治疗目标不是使碳酸氢盐水平正常化；相反，目标是接近以前代偿性的酸碱状态。所有有动脉血气测量数据的患者在给予 STS 之前都有记录的碱血症。

在给予 STS 时，所有 6 名患者都接受持续静脉输注袢利尿剂。三名患者同时接受噻嗪类利尿剂治疗。另外 3 名患者在其住院过程中早期也接受过间歇剂量噻嗪类利尿剂。四名患者在入院前患有慢性肾脏病。另外 2 名患者在住院过程中估计肾小球滤过率（GFR）持续下降。因此，在给予 STS 时，所有 6 名患者都存在肾功能受损。

所有患者都接受了利尿剂诱导的代谢性碱中毒的标准治疗，包括乙酰唑胺和保钾利尿剂。所有患者都接受钾补充以维持血清钾水平大于 3.5 mmol/L。尽管碱中毒加重，他们在临床上仍表现为充血并需要继续利尿，这促使考虑给予酸。为此目的选择了硫代硫酸钠，作为一种容易获得且安全的选项。

每位患者至少接受一次 25 克剂量/100 毫升静脉注射 STS 的治疗。两名患者在次住院日接受第二次 25 克剂量。如表 1 所示，所有患者在给予 STS 后血清总二氧化碳降低。每次剂量后的降低范围为 2 到 9 mmol/L，每给予 25 克 STS 平均降低约 5 mmol/L。所有在给予 STS 后有动脉血气测量数据的患者均显示动脉 pH 值小于 7.4。未观察到 STS 给药的即时不良反应。

讨论
袢和噻嗪类利尿剂通过几种机制产生和维持代谢性碱中毒，包括由于细胞外液容量收缩和氯及钾缺乏导致的醛固酮活性增加。如果不治疗，代谢性碱中毒可能导致急性并发症。冠状动脉和脑血管收缩以及血红蛋白对氧的亲和力增加可导致重要器官的氧输送减少。连同低钾血症和低钙血症等电解质异常，代谢性碱中毒可能会加重心律失常和癫痫发作。代偿性通气不足也可能导致高碳酸血症和缺氧性呼吸衰竭。因此，预防和治疗代谢性碱中毒在接受强效袢和噻嗪类利尿剂治疗的既往有心脏病和呼吸状态不稳定的患者中尤为重要。如表 2 所述，代谢性碱中毒的标准治疗包括乙酰唑胺、氯化钾和保钾利尿剂，如螺内酯、氨苯蝶啶和阿米洛利 (2, 5, 6)。虽然一项随机对照试验研究了对于失代偿性心力衰竭患者将乙酰唑胺加入背景袢利尿剂治疗的效果，揭示了更快的利尿消肿而无临床显著的酸碱紊乱，但我们的队列揭示了这种干预的局限性，特别是在 GFR 较低时 (7)。即使辅以乙酰唑胺，GFR 受损患者通过肾脏碳酸氢盐消除纠正碱中毒的作用也会减弱。氯化钾负荷也受到高钾血症的限制。

当利尿剂诱导的代谢性碱中毒的标准治疗不足，且在持续过载患者中停止利尿不可行时，实际的选择很少。较少获得的治疗，如氯化铵和盐酸精氨酸（表 2），依赖通过尿素循环的肝脏代谢来消耗碳酸氢盐。盐酸也可用于治疗代谢性碱中毒；然而，这需要建立中心静脉通路 (8–10)。

硫代硫酸钠（Na2S2O3）是一种由 2 个钠阳离子和 1 个硫代硫酸根阴离子组成的无机盐。除了其美国食品药品监督管理局批准的氰化物中毒治疗适应症外，它也被超适应症用于治疗钙质沉着病。目前没有系统地评估 STS 不良反应的对照试验。然而，已报道有恶心、呕吐和低血压 (11)。STS 的一个显著不良反应是代谢性酸中毒。这一现象已在接受 STS 超适应症治疗钙质沉着病的患者中被观察到 (4, 12)。STS 诱导代谢性酸中毒的机制并不完全清楚，因为 STS 本身没有可解离的质子。一种可能的可能性是通过产生硫化氢，这是一种酸性分子，常见于包括硫代硫酸盐在内的多种硫代谢途径 (13)。STS 的使用比之前描述的治疗代谢性碱中毒的方法有一些优势。与乙酰唑胺不同，STS 的疗效在 GFR 降低的状态下不会下降。由于 STS 高达 50% 经肾脏清除，其对肾功能减退患者的酸化作用可能更大。当 STS 用于透析钙质沉着病患者时描述的严重代谢性酸中毒与此一致。与氯化铵不同，STS 在严重肝功能不全患者中使用没有禁忌症。最后，STS 给药不需要中心静脉通路，这使其相比盐酸具有优势。HCl 外渗曾导致严重甚至致命的组织损伤。

STS 对血清碳酸氢盐水平的影响显著，每次 25 克剂量后平均降低 5 mmol/L。1 号患者降低了 9 mmol/L，导致短暂且轻微的酸血症。然而，该患者体重也是最低的。硫代硫酸钠的表观分布容积接近细胞外液容量；因此，预计较小体型的患者酸化作用更大 (14)。如表 1 所示，2 名患者（2 号和 5 号）表现出血清碳酸氢盐水平的反弹。尽管我们所有患者在给予 STS 后都继续接受强效袢利尿剂治疗，因此容易受到反弹性碱中毒的影响，但这 2 名患者体重最重，因此，他们可能更容易出现通气不足，作为反弹的另一解释。需要进一步调查以建立 STS 对碳酸氢盐影响的剂量 - 反应关系，以及体重和肾功能的调节作用。

我们病例系列的一个局限性是，只有一半的患者在 STS 给药前有血气分析证实存在原发性代谢性碱中毒（而不是对加重通气不足的代偿）。然而，血清总二氧化碳水平增加的严重程度，高于入院时记录的水平，与存在代谢性碱中毒一致。那些有血气测量的患者在 STS 给药前 consistently 显示 pH 大于 7.4，给药后小于 7.4。

STS 治疗的一个潜在缺点是向过载患者输送额外的钠。25 克剂量的 STS 在 100 毫升稀释剂中含有 316 mmol 钠。有人可能会争辩说，这些患者碱中毒的改善是由于这种钠负荷导致的容量扩张。然而，这不是对观察到的效果的充分解释，因为 STS 的使用没有导致我们任何患者液体过载加重，反而使所有 6 名患者能够继续利尿消肿。先前揭示高渗盐水结合利尿剂治疗失代偿性心力衰竭有效性的研究 (15) 提供了进一步证据，表明在容量负荷过重的患者中可以安全地使用联合利尿的钠负荷。作为比较，在心力衰竭高渗盐水的原始研究中，患者每天接受 72 到 236 mmol 钠，作为 1.4% 到 4.6% 高渗盐水的 150 毫升推注，每天两次，连续 4 到 6 天，同时使用利尿剂。这通常比给予该 STS 队列的钠更多。我们并不主张像利尿剂抵抗性心力衰竭的高渗盐水研究那样利用 STS 来增强利尿消肿，其中提出的机制涉及提供氯，而 STS 缺乏氯。明确地说，当标准治疗失败时，我们将 STS 的使用限制在需要继续利尿消肿的患者中以逆转碱血症。这是否减轻已知的碱中毒的抗排钠作用 (16) 无法从这个小型病例系列中确定。基于这个病例系列，为了抵消通过 STS 给药提供的显著钠负荷导致液体过载加重的潜在风险，我们建议仅将 STS 用于接受最佳利尿剂治疗且已显示强大利尿/排钠反应的患者中的碱中毒管理。

总之，STS 被有效用于治疗 6 名接受高强度利尿剂治疗以管理液体过载的患者中对标准治疗难治的利尿剂诱导的代谢性碱中毒。通过这种方式，这个成功利尿消肿中经常遇到的障碍被克服了。在此背景下，未观察到 STS 的不良反应。通过报告我们对该新干预措施的经验，当其他措施失败时，我们为临床医生提供了另一种容易获得的工具来解决利尿剂诱导的代谢性碱中毒。