钯/菲啰啉配合物催化一氧化碳还原环化邻硝基联苯与邻硝基苯乙烯合成N-杂环：实验与理论机理研究

《Journal of Catalysis》：The reductive cyclization of o-Nitrobiphenyls and o-Nitrostyrenes to N-Heterocycles by carbon monoxide, catalyzed by Palladium/Phenanthroline Complexes: an experimental and theoretical mechanistic study

　　

**摘要中文翻译**
竞争实验和捕获实验证明，以CO为还原剂、钯/菲啰啉为催化剂，邻硝基联苯还原环化生成咔唑的反应，经由游离的邻亚硝基联苯中间体进行。对该中间体环化生成N-羟基咔唑的动力学研究表明，该反应无需金属催化剂即可进行，但碱可加速反应，这与以硝基化合物为原料的催化反应中观察到的现象一致。理论计算揭示了反应机理的细节，包括在未添加额外碱时，溶剂DMF（N，N-二甲基甲酰胺）参与反应。由邻硝基苯乙烯合成吲哚的反应与之类似，但两者对空气的敏感性不同。这一差异归因于各自的决速步骤不同，咔唑合成中催化剂的静息态为Pd(II)配合物，而吲哚合成中则为Pd(0)配合物。在接近催化反应的条件下，研究人员从邻硝基联苯的反应中分离得到一个钯杂环配合物，并证明该配合物在加压CO条件下可生成咔唑。对于吲哚合成，研究人员直接从催化反应中分离得到一个Pd(0)烯烃配合物Pd(Phen)(η2-(E)-3-(5-氟-2-硝基苯基)-1-苯基丙-2-烯-1-酮)，并通过单晶X射线衍射进行了表征。类似的配合物Pd(Phen)(η2-(E)-2-硝基肉桂酸甲酯)也被独立合成并完成结构表征，该配合物在CO处理下可生成2-羧甲基吲哚。一些先前文献报道的支持金属-亚胺基（nitrene）物种参与硝基芳烃CO还原环化反应的证据被否定。特别是，一种此前被鉴定为氮丙啶的化合物被证明实际上是烯丙基胺，其形成无需金属-亚胺基中间体。总之，研究结果有力地表明，环化反应发生在硝基芳烃阶段的金属配位球之外，排除了亚胺基（氮宾）配合物参与的可能性。

**论文解读文章**

**研究背景与意义**

过渡金属催化的邻取代硝基芳烃在CO还原下的还原环化反应是构建多种N-杂环化合物的重要方法，已有数十年研究历史。与其它还原剂相比，CO作为还原剂的优势在于其化学计量副产物仅为CO₂，极大简化了后处理过程。近年来，CO替代物的开发（如甲酸苯酯、甲酸/乙酸酐混合物）使得该类反应无需高压设备即可进行。在众多催化体系中，钯/菲啰啉（Pd/Phen）催化体系因能同时稳定Pd(II)和Pd(0)中间体且对硝基芳烃的氧化呈惰性，成为该领域应用最广泛的催化体系。

尽管合成研究已较为充分，但关于该类反应的机理研究却相对分散且存在争议。核心争议点在于：C-N键形成步骤究竟发生在亚硝基芳烃阶段还是亚胺基（imido/nitrene）配合物阶段？若发生在亚硝基阶段，该反应是金属配位球内还是金属配位球外（即游离亚硝基化合物）进行？此外，不同环化反应（如咔唑合成与吲哚合成）对空气敏感性的显著差异一直缺乏合理解释。本研究旨在通过系统的实验与理论手段，厘清这些关键机理问题，为该类反应的理解和优化提供坚实基础。

**研究技术与方法概述**

研究人员综合运用了多种实验和理论方法。主要包括：设计竞争性实验和捕获实验以鉴别反应中间体；利用紫外-可见光谱进行动力学研究以获取反应速率规律；采用密度泛函理论（DFT）进行理论计算以描绘反应势能面；通过单晶X射线衍射对分离的反应中间体配合物进行结构表征；并针对文献中存疑的实验证据进行重复验证。研究涉及的催化体系为Pd/Phen类配合物，碱为Na₃PO₄或Et₃N，溶剂为DMF或CH₃CN。

**研究结果**

**2.1 硝基芳烃的初始活化**
通过对比不同取代基的邻硝基二苯乙烯（o-nitrostilbenes）在竞争反应中的相对速率与其还原电位的关系，以及顺反异构体反应活性的差异，研究人员获得了钯/Phen催化体系下初始单电子转移（SET）步骤的间接证据。该步骤生成硝基芳烃自由基阴离子，随后快速转化为亚硝基芳烃并释放CO₂。

**2.2 亚硝基芳烃参与多种反应**
在均相催化合成1，2-噁嗪（oxazine）的反应中，研究人员利用异戊二烯作为捕获剂，发现从硝基苯出发的催化反应与从亚硝基苯出发的无催化剂反应得到的区域异构体比例几乎相同，这为反应中生成游离亚硝基芳烃提供了有力证据。

**2.3 亚硝基芳烃参与咔唑合成**
研究人员通过竞争性实验证实，邻氨基联苯和相应的氧化偶氮化合物并非反应中间体，而邻亚硝基联苯（o-nitrosobiphenyl）能够高效转化为咔唑。进一步，在催化反应中加入2，3-二甲基丁二烯捕获剂，成功捕获到由游离邻亚硝基联苯与二烯发生[4+2]环加成生成的噁嗪产物，直接证明了反应过程中存在未配位的亚硝基中间体。

**2.4 邻亚硝基联苯的反应活性：实验研究**
动力学研究表明，邻亚硝基联苯环化为N-羟基咔唑的反应在无金属催化剂时即可进行，对底物呈一级动力学。研究还发现，添加三乙胺（Et₃N）能显著加速该反应，且反应速率对Et₃N浓度呈一级依赖（直至浓度达0.11 M后趋于饱和），首次明确揭示了碱在该类还原环化反应中除分解CO替代物外的第二个具体作用。研究人员通过设计甲氧基取代的底物，成功分离并表征了环化产物N-羟基咔唑，证实其为环化反应的初级产物。

**2.5 邻亚硝基联苯的反应活性：理论研究**
DFT计算揭示了邻亚硝基联苯环化反应的详细机理。结果表明，在无外加碱时，溶剂DMF分子直接参与质子转移过程，通过形成瞬态的缩醛胺中间体来降低反应能垒。理论计算的速率常数与实验值在数量级上吻合。当有Et₃N存在时，胺作为质子穿梭体，不仅进一步降低了环化过渡态能垒，还使其后的质子转移步骤变得不再必要，从而解释了碱的加速效应。

**2.6 亚胺基配合物参与的可能性**
针对文献中支持金属-亚胺基中间体的证据，研究人员进行了批判性审查和必要的重复实验。其中，一项曾被认为是捕获到氮丙啶的实验被证实为误判，产物实为烯丙基胺。此结果削弱了亚胺基中间体参与该类反应的关键证据。结合其他实验结果，研究人员排除了亚胺基（nitrene）配合物作为关键中间体的可能性。

**2.7 催化循环的静息态**
研究人员发现咔唑合成对空气不敏感，而吲哚合成对空气极为敏感。通过从催化反应溶液中直接分离并表征一个Pd(0)-烯烃配合物Pd(Phen)(η2-(E)-3-(5-氟-2-硝基苯基)-1-苯基丙-2-烯-1-酮)，研究人员确认了吲哚合成中催化剂的静息态是Pd(0)配合物。其对氧的高度敏感性解释了反应为何易被空气抑制。反之，在咔唑合成条件下，研究人员分离得到一个稳定的Pd(II)金属杂环配合物，其能在高温高压CO下转化为咔唑并伴随生成副产物苯胺。因此，咔唑合成中催化剂的静息态被确认为Pd(II)物种，其对空气稳定，解释了该反应对空气不敏感的特性。

**2.8 9a和9b的晶体结构**
通过单晶X射线衍射，研究人员解析了Pd(0)烯烃配合物9a和9b的分子结构。两个配合物中的烯烃均为侧面配位，其平面与菲啰啉配体的平面垂直。这是极少数通过晶体学表征的含菲啰啉配体的Pd(0)烯烃配合物。

**结论总结与讨论**

本研究的结论部分明确指出，通过竞争与捕获实验、动力学研究、理论计算、中间体配合物的分离与结构表征等多种手段的综合运用，研究人员获得了强有力的证据，证明在CO作为还原剂的钯/菲啰啉催化硝基芳烃杂环化反应中，C-N键的形成发生在硝基被还原为亚硝基之后、进一步还原之前。环化步骤在咔唑和噁嗪的合成中几乎确定发生在金属配位球外部，其它类似反应很可能也是如此。该研究还成功解释了咔唑与吲哚合成对空气敏感性差异的根本原因，即催化循环静息态中钯的氧化态不同（分别为Pd(II)和Pd(0)）。此外，理论研究发现DMF在邻亚硝基联苯环化中扮演了前所未有的、超越溶剂角色的直接化学参与作用，为理解DMF在众多反应中的独特溶剂效应提供了新视角。该研究发表于《Journal of Catalysis》。