通过GWAS研究初步确定E3泛素连接酶TRIM2可能与帕金森病的进展有关，后续的功能分析进一步证实了其作为该疾病潜在遗传修饰因子的作用

《Scientific Reports》：Progression GWAS followed by functional characterization implicates E3 ubiquitin ligase TRIM2 as a potential genetic modifier of Parkinson’s disease progression

　　

摘要

帕金森病（PD）是一种进行性的神经退行性疾病，全球约有1000万人受到影响。尽管全基因组关联研究（GWAS）已经鉴定出许多与PD发病相关的基因变异，但导致PD病情进展的遗传机制仍知之甚少。在此，我们通过对定义明确的PD患者队列的纵向临床指标进行GWAS分析，旨在填补这一研究空白。具体而言，我们发现了8个与PD进展相关的新基因，其中包括TRIM2——这种基因编码一种E3泛素连接酶，其功能丧失突变会引起神经病变。功能基因组学数据表明，在TRIM2基因座上的GWAS单核苷酸多态性（SNP）能够调控该基因在多个与PD相关的脑区的表达。此外，我们发现TRIM2在原代神经元中的敲低或过表达能够影响神经丝轻链（NF-L）的水平以及α-突触核蛋白的聚集情况，而这些正是PD的主要病理特征。对一个遗传定义明确的PD患者队列进行的蛋白质组学分析显示，TRIM2 SNP携带者的血浆和脑脊液中NF-L蛋白水平升高，这进一步证实了TRIM2在NF-L调控中的作用。总体而言，通过将PD进展的GWAS结果与转录组学、eQTL分析以及PD细胞模型中的功能数据相结合，我们发现了包括TRIM2在内的新靶点，这些靶点可能影响PD的病情进展速度。