《ESMO Real World Data and Digital Oncology》：Real-world characteristics and invasive disease-free survival of resected patients with HR-positive/HER2-negative early breast cancer: evidence from German population-based cancer registries
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背景：激素受体阳性（HR阳性）和人表皮生长因子受体2阴性（HER2阴性）肿瘤是早期乳腺癌（eBC）中最常见的亚型。尽管总体预后良好，仍有相当比例的患者在手术后发生侵袭性疾病事件。研究人员旨在描述德国接受手术治疗的HR阳性/HER2阴性eBC患者的特征、治疗模式
背景：激素受体阳性（HR阳性）和人表皮生长因子受体2阴性（HER2阴性）肿瘤是早期乳腺癌（eBC）中最常见的亚型。尽管总体预后良好，仍有相当比例的患者在手术后发生侵袭性疾病事件。研究人员旨在描述德国接受手术治疗的HR阳性/HER2阴性eBC患者的特征、治疗模式和生存结局。
材料与方法：本研究使用了德国八个基于人群的临床癌症登记处的数据。纳入2017年至2021年间诊断为HR阳性/HER2阴性eBC且在诊断后4个月内接受手术的患者。描述了患者和肿瘤特征以及复发前接受的治疗。采用Kaplan–Meier统计和多变量Cox回归评估无侵袭性疾病生存期（iDFS）。
结果：共纳入43 214例患者，中位随访时间为47个月。其中5635例发生iDFS事件，38.0%以复发作为首次观察事件。复发更多见于男性、绝经前女性以及肿瘤较大、淋巴结受累较多和肿瘤分级较高的患者。5年iDFS为82.9%（95%置信区间82.4-83.3）。多变量分析中，年龄较大、肿瘤大小、淋巴结受累、组织学分级以及乳房切除术（与保乳手术相比）与较低的iDFS相关。
结论：这些真实世界数据强调，83%的HR阳性/HER2阴性eBC患者在5年内未发生复发、第二原发恶性肿瘤或死亡。在德国常规医疗环境中，已确立的肿瘤相关因素对iDFS的预后相关性在大型非选择性患者人群中得到证实。
**论文解读：德国HR阳性/HER2阴性早期乳腺癌患者的真实世界特征与无侵袭性疾病生存期**
**一、研究背景与问题**
乳腺癌（BC）是德国最常见的恶性肿瘤，占全国女性癌症相关死亡的17.6%。2020年，德国共有70 550名女性和740名男性确诊为乳腺癌，18 425名女性和166名男性死于该病。在乳腺癌的分子亚型中，激素受体阳性（HR阳性）/人表皮生长因子受体2阴性（HER2阴性）是最常见的类型，约占所有乳腺癌病例的73%。大多数乳腺癌为局限性病变，90%的肿瘤对应国际抗癌联盟（UICC）I-III期。因此，HR阳性/HER2阴性早期乳腺癌（eBC）是最普遍的亚型。
欧洲肿瘤内科学会（ESMO）指南推荐手术作为HR阳性/HER2阴性eBC患者的初始治疗，可选择新辅助治疗，术后辅以内分泌治疗（ET）至少5年。化疗（CT）和放疗（RT）的添加根据个体患者和肿瘤特征决定。尽管ET已被证明能显著降低复发风险，但仍存在相当的残余风险。一项纳入88项随机对照试验的大型荟萃分析显示，完成5年ET的雌激素受体阳性eBC患者，根据肿瘤大小、淋巴结受累和组织学分级，15年复发风险仍为10%-41%。德国一项基于人群的研究（包括萨尔州癌症登记数据）报告，HR阳性乳腺癌患者的5年和10年复发率分别为8%和14%。
为捕捉转移性或局部区域复发、第二原发恶性肿瘤和任何原因导致的死亡，无侵袭性疾病生存期（iDFS）作为标准化替代终点被越来越多地使用。与定义不太统一的DFS相比，iDFS因其标准化定义和在新近试验中的广泛使用而成为更相关的终点。iDFS事件的风险可能因患者和肿瘤相关因素而异，如肿瘤大小、淋巴结受累、绝经状态和总体健康状况。一项美国数据分析显示，接受辅助ET的II-III期HR阳性/HER2阴性乳腺癌患者在5年时iDFS事件风险为26.1%，10年时增加至45.0%。
因此，了解德国真实世界中iDFS事件负担具有重要临床意义。然而，大规模真实世界数据仍然有限，尤其是来自近期治疗时期的数据。虽然临床试验提供了高水平的证据，但其入组的患者人群可能无法反映常规治疗中患者的异质性。基于人群的癌症登记处提供了克服这些局限的独特机会，能够在人群水平提供全面、非选择性的患者特征、治疗模式和临床结局数据。汇总多个登记处的数据可进一步提高统计功效和地理代表性，从而更稳健地估计真实世界结局。本研究利用德国基于人群的临床癌症登记数据，旨在描述诊断后4个月内接受手术的I-III期HR阳性/HER2阴性乳腺癌患者的人口学和临床特征，进一步描述从手术日期起的iDFS，并识别相关风险因素。
**二、主要技术方法**
该研究为回顾性队列研究，数据来源于德国八个基于人群的癌症登记处（巴伐利亚州（不含上巴伐利亚行政区及兰茨胡特市和县）、勃兰登堡-柏林、不来梅、汉堡、黑森、北莱茵-威斯特法伦、萨尔和石勒苏益格-荷尔斯泰因），覆盖约4500万人口，相当于德国人口的54%。所有登记处均依据联邦和州级标准化法律运作，统一收集诊断、治疗、复发和死亡数据。纳入2017年1月1日至2021年12月31日期间确诊、且在诊断后4个月内接受保乳手术（BCS）或乳房切除术（或两者联合）的I-III期HR阳性/HER2阴性eBC患者。排除标准包括随访不足6个月、诊断后3个月内发生转移性复发、接受HER2靶向治疗、手术前有复发或进展通知、诊断前5年内有其他原发恶性肿瘤（除外非黑色素瘤皮肤癌）、生命状态信息缺失，以及诊断前使用过细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）4/6抑制剂。复发事件通过登记处的通知和预设算法识别。主要终点为iDFS，定义为从首次手术日期至首次出现转移性或局部区域复发、任何类型的第二原发恶性肿瘤（除外ICD-10 C44）或任何原因死亡的时间。采用Kaplan–Meier方法估计生存率，使用多变量Cox比例风险回归模型评估影响因素，并采用最小绝对收缩和选择算子（LASSO）惩罚Cox回归进行敏感性分析。
**三、研究结果**
**患者人口学和临床信息：** 共从登记处识别出2017-2021年间诊断的65 390例HR阳性/HER2阴性eBC患者，经纳入和排除标准筛选后，最终纳入43 214例。诊断时中位年龄为64岁，0.9%为男性。随访期间，5635例患者发生iDFS事件，其中38.0%为复发。发生iDFS事件的患者更常诊断为晚期疾病和更高肿瘤分级。在复发亚组中，III期疾病（复发患者中28.3%对比无iDFS事件者7.7%）、3级肿瘤（26.5%对比12.3%）和首次手术后R1切除状态（16.7%对比11.1%）的比例更高。
**治疗模式：** 新辅助治疗的使用在有无iDFS事件的患者间相当，但手术方式、辅助CT和RT存在差异。发生iDFS事件的患者中乳房切除术比例更高（36.8%对比17.9%）。复发亚组中接受BCS和乳房切除术联合手术方式的比例最高（15.3%）。辅助CT在iDFS事件患者中更常见（12.6%对比3.8%），复发患者中最高（28.6%）。41.3%的患者接受了辅助ET，主要为芳香化酶抑制剂（AI），其中89.7%用于绝经后女性。
**肿瘤学结局：** 中位随访47个月（四分位距35-61）期间，3156例患者死亡，3年总生存期（OS）为95.0%（95% CI 94.8-95.3），5年OS为89.9%（95% CI 89.5-90.2）。在5635例iDFS事件中，首次事件为复发的有2142例（38.0%），第二原发恶性肿瘤1415例（25.1%），2078例（36.9%）在无复发或第二原发恶性肿瘤记录的情况下死亡。整个队列的3年和5年iDFS分别为90.1%和82.9%。绝经前女性的5年iDFS高于绝经后女性（88.7%对比81.2%），多变量Cox回归中绝经后状态与较高的iDFS事件风险相关（HR 1.19，95% CI 1.08-1.31）。5年iDFS随肿瘤分期、肿瘤大小和淋巴结受累的增加而下降，多变量分析中较大的肿瘤大小和较高的淋巴结受累独立相关于iDFS事件风险增加。年龄方面，45-64岁患者相比最年轻年龄组（18-44岁）的iDFS事件风险较低（HR 0.76，95% CI 0.66-0.86），而≥75岁患者风险显著增加。手术方式方面，乳房切除术（HR 1.40，95% CI 1.31-1.50）和BCS后行乳房切除术的联合手术（HR 2.08，95% CI 1.87-2.32）与较高的iDFS事件风险相关。敏感性分析确认了调整模型的稳定性。
**四、讨论与结论**
**讨论：** 该研究汇总了德国八个基于人群的癌症登记处数据，描述了HR阳性/HER2阴性eBC患者的真实世界特征和临床结局。研究队列中13.1%的患者在随访期间发生iDFS事件，5.0%以复发作为首次事件。多变量Cox模型确定了年龄增长（≥75岁）、较大的肿瘤大小、淋巴结受累和较高肿瘤分级为较差iDFS的预测因素，这与既往研究一致。治疗相关变量方面，乳房切除术与较差iDFS相关，但需考虑残余混杂因素，如Ki-67、基因组风险评分和合并症等未在登记数据中系统记录。辅助ET给药率为41.3%，明显低于其他真实世界研究报告的79%-81%，很可能反映了德国登记数据中门诊治疗的低报。5年iDFS率为82.9%，与欧洲研究报道的73%-89%范围一致。该研究的优势包括法律规定的临床癌症登记、多州数据整合、缺乏严格的入排标准从而支持外部有效性。局限性包括回顾性设计、不同登记处的纳入期和随访期差异、随访期与新冠疫情重叠可能影响治疗、中位随访47个月可能未捕捉到大量晚期复发、仅纳入诊断后4个月内手术的患者可能引入选择偏倚，以及治疗信息和复发事件的潜在漏报。为克服复发漏报，研究人员采用了基于治疗信息的预设算法，该算法将iDFS事件比例从12.1%提高至13.0%，但5年iDFS率的变化有限（83.9%对比82.9%）。
**结论：** 这项基于人群的研究提供了德国HR阳性/HER2阴性eBC患者特征、治疗模式和临床结局的全面真实世界证据。通过使用多个联邦州癌症登记处的数据，该研究提供了随机对照试验之外的常规临床实践见解。尽管HR阳性/HER2阴性eBC总体预后良好，但仍有相当的复发风险。即使在淋巴结阴性患者中，5年iDFS仍低于90%，这突出了在这一广泛患者人群中进一步改善结局的机会。总体而言，这些真实世界数据强调了持续评估风险适应性治疗策略以改善HR阳性/HER2阴性eBC患者结局的重要性。
