MotifAE：基于稀疏自编码器解码蛋白质语言模型中的可解释序列功能基序

《Nature Communications》：Unsupervised discovery of functional sequence patterns from protein language model with MotifAE

　　

摘要

蛋白语言模型（pLMs）能够在进化尺度上学习序列模式，但这些模式在"黑箱"模型中难以被直接获取。为了发现这些模式，我们开发了 MotifAE，一个基于稀疏自编码器（SAE）架构的无监督框架，将 pLM 嵌入投影到可解释的稀疏潜在空间。MotifAE 引入了额外的平滑损失以鼓励特征激活的连贯性，与标准 SAE 相比，显著提高了已知功能基序的识别能力。MotifAE 捕获的序列模式具有丰富多样性，与已知功能基序相吻合，并且在模型的权重空间中得到反映。除了短基序外，MotifAE 还能捕获一些结构域，其潜在特征激活分数与多种结构域功能的残基重要性相关联。通过将 MotifAE 特征与实验数据进行对齐，我们进一步鉴定了与结构域折叠稳定性相关的特征。这些特征使得预测稳定性相关的适应性景观成为可能。总体而言，MotifAE 为系统性的序列模式发现和解读提供了一种通用框架，有望推动蛋白质功能分析、突变效应解读和理性蛋白质工程的发展。