《npj Biological Timing and Sleep》：Optimizing timing of exercise to improve metabolic outcomes in obesity and type 2 diabetes
摘要
运动可改善超重/肥胖及2型糖尿病（type 2 diabetes, T2D）人群的代谢健康，但一天中最佳的运动时间仍不明确。现有证据提示，晨间运动可能更有利于体重减轻，尤其是在超重/肥胖人群中；而午后运动可能更有利于血糖控制，尤其是在2型糖尿病患者中。然而，也有部分研究报告运动时机对代谢获益无显著影响。总体而言，运动时机可能带来针对特定结局的优势，但仍需进一步研究以建立明确的推荐意见。
引言
为了适应24小时地球物理昼夜节律并预判睡眠/觉醒和禁食/进食的交替周期，人体配备了一个内部生物钟。这一昼夜节律系统由大脑中的中枢起搏器（即主时钟）和遍布全身几乎所有细胞的外周时钟组成。在分子水平上，人体的昼夜节律系统由双臂转录-翻译反馈环路（即核心时钟机制）驱动。构成该反馈环路的基因表达以约24小时为周期振荡。随后，核心时钟基因驱动所谓的时钟控制基因的节律性表达，这些基因调控能量代谢、胰岛素敏感性和葡萄糖耐量等多种生理过程的24小时周期。
在人类中，昼夜节律系统自主运行，即使没有外部输入也能维持节律性。然而，内部时钟通过大量被称为“授时因子”的外部时间线索与外界环境同步。最重要的授时因子是光照，其通过视网膜的直接神经支配来调定大脑中的主时钟。主时钟又通过自主神经系统和内分泌信号同步外周器官中的时钟。然而，这些外周时钟也响应其他授时因子，如食物摄入和运动。由于光照、食物摄入和运动对我们的内部时钟有如此显著的影响，在一天中的错误时间（例如深夜）暴露于这些授时因子，可能导致中枢时钟与外周时钟之间的不同步，从而引起昼夜节律紊乱，也称为昼夜节律失调或错位，并已与代谢性疾病的发生相关联。与此一致，流行病学研究表明夜班工作者患2型糖尿病的风险增加。
运动被广泛认为是改善代谢健康、提高健康个体及2型糖尿病患者胰岛素敏感性和葡萄糖摄取的有效方式。然而，对于超重/肥胖和2型糖尿病患者，实现最大健康获益的最佳运动时间仍存在争议。因此，本叙述性综述旨在概述运动如何作为授时因子影响昼夜节律系统，以及如何优化运动时机并以此改善超重/肥胖和2型糖尿病患者的代谢健康。
运动作为授时因子
大量动物研究支持运动是昼夜节律系统重要授时因子的观点。在持续黑暗环境中饲养的雄性C57BL/6小鼠中，定时自主运动可调定睡眠/觉醒和饮水节律，表明这些节律可在无光照线索影响下与运动同步并表现出节律性。其他动物研究表明，骨骼肌中时钟基因的表达可通过运动加以改变，其效应涉及相位（振荡的时间位置）和振幅（振荡变化的幅度）两方面。在雌性和雄性Per2::Luc C57BL/6小鼠（其Per2基因与荧光素酶基因融合，通过生物发光测定Per2基因表达）光照（即静息）期进行的定时运动，使肌肉和肺组织中核心时钟基因Per2的表达提前2-3小时，而不影响大脑中的中枢时钟。此外，在雌性Per2::Luc C57BL/6小鼠中，急性运动诱导的肌肉时钟基因表达相位移动取决于运动时机，光照（静息）期中期进行的运动引起相位提前，而光照期后期进行的运动则导致相位延迟。然而，在黑暗（活动）期中期进行的运动未引起肌肉时钟基因表达的显著相位移动。转录组学分析表明，在雄性C57BL/6小鼠中，黑暗（活动）期早期的运动增加了参与糖酵解和脂质氧化基因的表达，而光照（静息）期早期的运动则增加了参与炎症和凋亡通路基因的表达。一项近期在雄性Wistar大鼠中进行的研究显示，光照（静息）期运动不影响肌肉或肝脏时钟的相位，但减弱了肌肉时钟的振幅。然而，将运动和食物摄入均限制在光照（静息）期，导致肝脏和肌肉中大多数时钟基因表达发生约±12小时的移动，表明对齐不同的授时因子可实现外周时钟的同步，即使这意味着这些外周时钟与中枢时钟的不同步。
在人类中，运动对昼夜节律系统的影响更难确定。尽管如此，人类研究也有一些迹象表明运动可作为授时因子。一项系统综述检验了运动是人类昼夜节律系统授时因子的假说，并发现了强有力的支持证据。随后一项在年轻健康男性中进行的研究表明，早晨以80%最大摄氧量（VO2max）进行15分钟高强度骑行，使骨骼肌中时钟基因PER1和PER2的表达增加1.5倍，尽管作者指出运动对骨骼肌时钟组分的生理效应尚不清楚。应注意的是，时钟基因表达仅在单次运动前和运动后60分钟进行评估，且运动在早晨进行，此时PER基因表达处于峰值。因此，一天中不同时间进行的运动将如何影响骨骼肌中PER表达仍有待确定。此外，不能排除运动延缓了PER1和PER2信使核糖核酸（mRNA）的降解而非增加基因表达。另一项研究运动对骨骼肌时钟基因表达影响的研究纳入了患有糖尿病前期的男性，结果显示12周高强度间歇训练（high-intensity interval training, HIIT）干预（每周3次运动，均在下午进行）导致CLOCK和RORα表达降低，并在运动干预后与干预前相比改变了PER1和PER3随时间的表达模式（条件与时间之间存在显著交互效应）。然而，同一研究发现，观察到的骨骼肌时钟基因效应并未转化为生理结局节律性的任何变化。最后，夜间运动已被证明可诱导褪黑素水平的相位延迟，而3天每天1小时的定时运动可改变尿液6-羟基硫酸褪黑素（aMT6s，一种褪黑素代谢物）的出现时间，其中晨间运动引起相位提前，晚间运动引起相位延迟。
上述结果表明，运动可作为授时因子，主要影响骨骼肌时钟及下游的时钟控制代谢通路，尽管这主要在动物模型中显示，因为在人类中获取直接的机制性证据较为困难。如果运动在一天中的特定时间进行，其有益的代谢效应可能被增强，但目前尚不清楚运动诱导的时钟基因表达和时钟输出的差异是否转化为健康改善，以及昼夜节律系统在不同时间运动代谢效应中的作用。尽管如此，下一节旨在确定当运动在一天中的特定时间进行时，其有益的代谢效应是否能够增强。
超重/肥胖和2型糖尿病患者的最佳运动时间是什么？
本叙述性综述纳入的研究于2024年1月至2025年12月期间通过Google/PubMed检索及相关出版物参考文献列表筛查确定。对发表时间无限制。研究根据纳入人群（超重/肥胖、代谢综合征、糖尿病前期、2型糖尿病）、运动干预/体力活动观察（对一天中不同时间运动/体力活动的具体比较）和结局参数（代谢结局，见下文）进行选择。鉴于本综述的叙述性性质，未进行正式的质量评估，但根据综述作者基于现有研究设计信息判断，所有研究的方法学质量均足够。
本综述特别关注可通过运动调节的代谢结局，正如先前研究在超重/肥胖和2型糖尿病个体中不考虑时机所显示的那样。这些代谢结局包括食欲、体重、身体成分、血糖结局和血浆代谢物，因为这些因素的改善对于恢复选定人群的代谢健康尤为重要。
晨间运动的有益代谢效应
多项研究表明，晨间运动（中午12:00之前）可能比午后运动带来更有益的代谢效应。
在一项纳入46名超重女性的交叉研究中，早晨进行的急性有氧运动（30分钟跑步机跑步）导致的饱腹感评分中位数变化（运动前与运动后相比）显著高于同一天下午进行的相同运动，但未观察到热量摄入的改变。由于这是一项仅包含2次运动训练的短期研究，干预时间可能过短而无法对热量消耗产生影响。然而，在同一人群（42名超重女性）中进行的一项平行研究显示，6周有氧运动（30分钟跑步机跑步，每周3次）在早晨进行时，与下午相比，导致热量摄入的更大减少。此外，体重、身体质量指数（BMI）、腹部皮褶厚度和腹围在晨间运动组显示出显著变化，而午后运动组则没有。
一项纳入139名患有代谢综合征的超重/肥胖男性和女性的较长期平行研究，比较了16周晨间与午后运动干预（每周3次功率自行车HIIT训练），并包含一个不运动对照组。两个运动组与不运动对照组相比，体脂和腰围均有相似减少，且三组间热量摄入相似。尽管空腹血糖在各组均未改善，但与对照组相比，晨间——而非午后——运动导致空腹胰岛素水平降低和胰岛素敏感性改善（以稳态模型评估胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）表示）。作者推测晨间运动组胰岛素敏感性的改善可能是脂质利用增加的结果；然而，该指标未被测量，因此潜在机制仍有待阐明。
与Alizadeh等人的结果一致，一项纳入88名超重/肥胖男性和女性的平行研究显示，在为期10个月、每周5次的运动干预（跑步机步行/慢跑）后，晨间运动组的体重减轻显著大于对照组和午后/晚间运动组。午后/晚间运动组的能量摄入略高，而晨间运动组的每日总能量消耗略高。尽管这些差异无统计学显著性，但仍可能解释晨间组更高的体重减轻。应注意的是，这是一项二次分析，意味着研究运动时机并非该研究的主要目的，参与者未被随机分配到晨间或午后/晚间运动组。相反，他们根据至少50%的运动训练发生的时间被分类为晨间或午后/晚间运动者。重要的是，原始试验包含2种不等的运动强度（400 vs. 600千卡/次），且晨间和午后/晚间运动者在2组中分布不均，这可能混淆了结果。
午后/晚间运动的有益代谢效应
大量研究表明，在超重/肥胖或2型糖尿病患者中，一天中较晚时间（中午12:00之后）运动具有有利的代谢效应。
一项纳入11名2型糖尿病男性的随机交叉试验比较了2周晨间与午后HIIT（每周3次）在功率自行车上的效果。基于连续血糖监测（continuous glucose monitor, CGM）数据，运动改善了24小时血糖浓度，但仅在下午进行运动时如此。事实上，晨间运动对血糖水平产生了不利影响。同一团队近期的一项交叉研究（48名患有或不患有2型糖尿病的参与者）表明，在2型糖尿病男性和女性中，晨间运动（功率自行车HIIT）在运动后2小时内升高了基于CGM的血糖水平，而午后运动则无此效应。
另一项纳入25名超重/肥胖男性的短期研究采用三臂平行设计，比较了5天晨间运动（3天HIIT，2天中等强度）、晚间运动或不运动的效果。在运动日前及运动日期间，参与者摄入高脂饮食，这导致血清代谢物（尤其是参与脂质和氨基酸代谢的代谢物）发生变化。晚间（而非晨间）运动导致空腹血糖和胰岛素水平降低，并被证明可部分逆转高脂饮食（high-fat diet, HFD）诱导的部分血清代谢物变化，尤其是鞘脂水平。然而，两个运动组的24小时血糖水平均保持不变。
在一项纳入14名代谢综合征男性和女性的交叉研究中，与急性晨间运动相比，急性午后运动（功率自行车递增负荷运动试验）在运动期间导致更高的最大脂肪氧化速率。已有研究表明，患有糖尿病前期的老年人——与年轻、瘦弱个体不同——在底物利用方面不表现出24小时节律性，且未能在夜间转换为脂肪氧化。因此，可以提出，在一天中正确的时间促进脂肪氧化可能有助于恢复24小时底物节律性，并且这可能有助于改善代谢受损个体的代谢健康。
已发表的两项对现有较长期运动研究的二次分析支持午后运动具有特定代谢益处的观点。在这些分析中，运动时机未被随机化，而是根据参与者进行所有运动训练的时间进行分类。一项在32名患有糖尿病前期或2型糖尿病的男性中进行的12周运动干预，包括有氧（功率自行车）和抗阻训练，显示与晨间训练者相比，午后训练者在外周胰岛素敏感性、空腹血浆葡萄糖和脂肪量方面表现出更优的改善。应注意的是，原始试验纳入了患有和不患有非酒精性脂肪肝（non-alcoholic fatty liver, NAFL）的个体，且午后组中NAFL参与者数量较多。这种组间异质性可能影响了结果。另一项在153名患有糖尿病前期的男性和女性中进行的12周运动干预研究（抗阻训练，每周2次）显示，晨间和午后运动者在血糖和胰岛素水平方面无差异。然而，在午后运动者组内，葡萄糖耐量从干预前到干预后显著改善，而晨间运动者中未观察到这一现象。
除了短期干预研究和较长期训练研究的二次分析外，观察性研究的发现也强调了午后运动的有益效应。一项纳入775名超重/肥胖男性和女性的队列研究报告，与主要在早晨进行或全天均匀分布的中高强度体力活动（moderate-to-vigorous physical activity, MVPA）相比，主要在下下午或晚间进行的加速度计记录的习惯性MVPA与胰岛素抵抗分别降低18%和25%相关。另外两项在2型糖尿病患者中进行的观察性研究（分别纳入74名和1755名参与者）报告，下午进行的加速度计测量的MVPA与较低的糖化血红蛋白（HbA1c）水平和较低的脂肪量相关。
晨间与午后运动代谢效应无差异
除了显示晨间或午后/晚间运动具有更多有益代谢效应的研究外，一些研究报告运动时机无差异化影响。
一项纳入14名2型糖尿病患者的交叉研究表明，在早晨、下午或晚上以5公里/小时步行50分钟并未降低基于CGM的24小时血糖浓度。然而，可以认为该运动干预强度不足以诱导24小时血糖水平的任何差异，尤其是在干预前通过体力活动问卷评估了习惯性体力活动且该人群已具有活跃生活方式的情况下。
在40名患有或不患有2型糖尿病的超重个体中，每周进行3次有氧和抗阻运动，持续12周，无论运动是在早晨还是傍晚早些时候进行，空腹血糖和HbA1c以及餐后血糖反应和HOMA-IR均显著改善。当单独分析2型糖尿病组时也是如此，但该研究可能缺乏对该亚组分析的统计效力，作者指出需要纳入更多2型糖尿病参与者的进一步研究。在随后发表的包括同一组参与者的文章中，作者报告每日能量摄入和身体成分的改善在晨间和午后运动者中亦相似。然而，在该出版物中，人群被称为“超重/肥胖”，且2型糖尿病患者未被单独识别或分析，这可能混淆了结果。
与这些数据一致，另一项在82名超重男性和女性中进行的12周平行随机运动研究，涉及跑步机有氧运动（共42次训练，每周250分钟），也报告晨间和午后运动组均出现显著但相似的体重减轻。
最后，在一项纳入105名超重/肥胖参与者的减重干预研究的二次分析（时机未随机化）中，每周增加MVPA≥150分钟的参与者比每周增加MVPA<150分钟的参与者表现出更大的体重减轻和有氧能力改善。然而，在早晨或下午进行体力活动的参与者之间未观察到显著差异。
讨论
本叙述性综述旨在总结关于运动时机及其对超重/肥胖和2型糖尿病患者代谢结局影响的现有文献。一些研究表明，晨间运动与增强的饱腹感、减少的热量摄入以及更大的体重和身体成分改善相关，尽管这仅在超重和肥胖的正常血糖对照中进行了研究。相比之下，午后运动似乎对血糖控制和胰岛素敏感性产生更强的影响，尤其是在糖尿病前期或2型糖尿病患者中。应注意的是，这些研究均未调查定时运动对昼夜节律相位（例如通过昏暗光照褪黑素起始（dim light melatonin onset, DLMO）或核心体温确定）或时钟基因表达的影响，以及这些是否与观察到的代谢结局相关。因此，观察到的效应是归因于时钟基因的直接影响还是间接效应，无法从这些研究中推断。由于这可能阐明定时运动不同代谢效应背后的潜在机制，以及昼夜节律系统参与的程度，未来研究应纳入这些参数的测量。
除了显示晨间或午后运动具有更多有益代谢效应的研究外，若干研究发现特定时间运动无额外益处。观察到的结果异质性可能归因于多种因素，下文将进行讨论。
首先，纳入的研究人群可能是结果的重要决定因素。证明晨间运动更有利于减重的2项研究均纳入了超重/肥胖个体。在患有或有2型糖尿病风险的个体中是否会得到相同结果仍有待确定。大多数纳入这些人群的研究没有足够长的运动干预来研究对体重或身体成分的任何影响。相反，显示午后运动对血糖结局有更有利影响的研究大多纳入了患有或有2型糖尿病风险的个体。这提出了一个问题，即在超重/肥胖个体中是否会发现相同的改善。尽管超重/肥胖和2型糖尿病均与代谢紊乱相关，但超重/肥胖个体按定义不具有（如此显著的）葡萄糖稳态紊乱，因此其血糖结局改善的空间较小。因此，可以质疑运动干预在该人群中是否会对血糖结局产生任何影响，更不用说时机是否会产生显著影响。未来两项人群参与相同运动干预的研究可能有助于阐明异同，以及一天中特定时间的运动是否对特定人群最优。这些不同人群中的一个重要因素是药物使用。部分（但非全部）纳入研究明确提及参与者使用的药物。鉴于用于治疗肥胖和2型糖尿病的胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂使用量的增加，未来研究应仔细考虑药物使用及其可能与运动时机的相互作用。
除健康状况外，结果可能还受到众多其他基线特征的影响，一个重要例子是性别差异。发现晨间运动更有益的2项研究仅纳入女性，而发现午后运动更有益的3项研究仅纳入男性受试者。如果这些研究纳入两性，是否会得到相同结果仍有待确定。所有其他研究均纳入女性和男性。然而，只有少数研究进行了按性别分层的单独分析或对统计模型进行了性别校正。其余研究缺乏足够的统计效力来分别分析女性和男性，因此无法就定时运动反应的潜在性别差异得出结论。此外，纳入女性时，应考虑月经周期。女性参与者是绝经前还是绝经后仅在少数研究中披露。当女性处于绝经前时，周期相位是急性运动研究中应考虑的混杂因素，因为能量消耗在月经周期的不同阶段可能有所不同。
可能混淆结果的另一个重要基线特征（尤其是在平行设计研究中）是睡眠时型。一项研究定时运动对昼夜节律影响的研究发现，当志愿者被分为早睡早起型（“早鸟”）和晚睡晚起型（“夜猫子”）时，晨间和晚间运动均导致夜猫子型相位提前（分别提前0.54±0.29小时和0.46±0.25小时，以运动前后DLMO差值计算），而晚间运动导致早鸟型相位延迟（-0.41±0.29小时）。因此，当一组早鸟型在一天中较早时运动，或夜猫子型在一天中较晚时运动（这可能是其偏好的时间），而非分别在较晚/较早时间运动时，可能会出现不同的代谢结局结果。本综述纳入的研究中只有2项评估了睡眠时型，而这是一个本应被考虑的重要混杂因素。
结果也可能受到各种生活方式因素的影响，如睡眠模式、活动水平和习惯性饮食。睡眠模式（与睡眠时型密切相关）可影响昼夜节律和代谢过程。睡眠时间和时长的变化可能因此影响了观察到的结果。纳入研究中只有2项提及习惯性睡眠，而大多数未提及。此外，习惯性活动水平也很重要，因为它可能影响对运动干预的反应性。大多数纳入研究将人群描述为久坐不动并给出了该术语的定义，但一些研究要么未提及习惯性活动水平，要么未明确定义。最后，习惯性饮食对体重减轻和血糖结局均有强烈影响。营养摄入在代谢调节和能量平衡中起关键作用，饮食组成和进餐时机可能影响了参与者的代谢状态和对干预的反应性。然而，尤其是在较长期运动干预的研究中，饮食往往难以控制。
其次，研究设计可能在观察到的不同结果中发挥了作用。用于评估不同时间运动代谢影响的试验类型存在高度差异。晨间运动更有利于减重的观点仅由2项研究支持，其中仅1项对运动时机进行了随机化，另一项为二次分析。因此，现有证据有限，减重的最佳运动时机值得进一步研究。相比之下，更多研究强调了在一天中较晚时间运动的有益效应：8项研究报告了午后运动对血糖结局更有利。这些包括3项短期随机试验（2项交叉和1项平行组设计），样本量相对较小，2项二次分析和3项观察性研究，其中2项涉及大型队列。总的来说，这些发现为午后运动的有益效应提供了更实质性的证据基础，但缺乏大型和长期随机试验。尽管提示运动时机对减重或血糖结局无额外益处的证据来自较长期干预，但研究数量有限，且没有足够证据忽视运动时机的潜在影响。在较长期干预研究中，4项为二次分析，其固有存在一些局限性。其中2项研究根据参与者的主要运动时间进行分组，但仍有相当数量的训练在相反的时间组进行，这可能稀释了结果。此外，当将运动时机作为二次分析研究时，原始试验通常包含不同组别，例如不同的干预臂，且来自任何这些组的参与者在晨间和午后组中的分布不均，导致结果混淆。未来研究应优先考虑运动时机的随机化，并考虑实施导入期以标准化习惯性行为，从而防止混杂。
第三，研究条件如运动类型和干预持续时间，以及运动相对进餐的时机和膳食组成，可能影响了结果。报告晨间运动体重减轻更大的研究主要涉及有氧运动，而显示午后运动对血糖结局影响更强的研究通常包含抗阻训练、HIIT，或仅记录习惯性MVPA而非使用受控干预。下午HIIT比早晨HIIT更有益的效应可能与循环皮质醇的昼夜变化有关。皮质醇水平在早晨达到峰值，由于皮质醇刺激肝脏葡萄糖输出，在早晨进行高强度运动从而进一步升高皮质醇，可能导致比下午运动更高的血糖水平。低和中等强度运动不会像高强度运动那样显著升高皮质醇，因此在一天中的任何时间进行可能对血糖产生有益影响。
除运动类型外，干预持续时间也可能很重要。显示晨间或午后运动具有更多有益代谢效应或未检测到差异的研究均包含急性和较长期干预。然而，大多数较长期干预未发现晨间或午后运动代谢结局之间的差异。因此，可以假设，当运动在较长时间内进行时，不同时机不会产生额外益处，尽管关于时机与运动干预持续时间之间相互作用的明确结论仍难以得出。
除运动的类型和持续时间外，运动日的进餐时机和膳食组成也很重要。上述习惯性饮食因素在较长期研究中更为相关（当晨间和午后运动组之间差异显著时），但测量进行日当天的进餐时机和组成也需要考虑，因为运动在餐前或餐后进行可能不同地影响测量结局和运动诱导的适应。这对于晨间运动尤其如此，可以区分空腹状态运动或摄入当日第一餐后运动。确实，在健康年轻男性中已显示，空腹状态下以50%峰值功率输出骑行60分钟比早餐后运动产生更负的24小时能量平衡。此外，在超重/肥胖男性中，空腹状态下急性中等强度骑行与早餐后进行相同运动相比，增加了肌内脂质利用。然而，在2型糖尿病患者中，餐后状态进行的运动已被证明可改善餐后血糖。许多纳入研究未提及运动干预相对于进食窗口的时机。只有少数研究明确说明食物摄入的时机或包含标准化膳食。
结论与未来方向
现有文献显示，运动时机对超重/肥胖和2型糖尿病患者代谢结局的影响存在差异。总而言之，这些发现提供了晨间运动对体重减轻有更有益影响的证据，尽管这些研究仅纳入超重/肥胖个体，而午后运动对血糖结局更有利，主要在有或存在2型糖尿病风险的个体中。然而，一些研究报告在特定时间运动无额外益处。所有这些结果都应谨慎解读，因为众多混杂因素可能影响了结局。迫切需要设计更好的比较研究，其中运动时机被随机化，考虑健康状况、性别和睡眠时型等不同人群特征，并标准化进餐时机和组成。多项正在进行的临床试验旨在进一步研究定时运动的额外健康益处。例如，一项在超重/肥胖个体中的研究正在调查早晨或下午进行的单次抗阻运动对胰岛素敏感性是否有不同影响（NCT06366399），一项在糖尿病前期个体中的研究正在调查将运动时间与个人睡眠时型对齐是否能带来更大的健康益处，主要关注血糖结局（NCT07389005）。虽然正在进行的临床试验结果备受期待，并将进一步完善我们对定时运动额外健康益处的理解，但目前可获得的证据支持这样一种观点，即参与规律体力活动——无论一天中的何时——都能提供有意义的健康益处，且运动时机可能最好根据个人偏好、日程安排或特定代谢目标进行定制。
