《npj Metabolic Health and Disease》：Diabetic plaque calcification: mechanisms, imaging phenotypes, and clinical implications
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糖尿病与更高负担及异质性表型的斑块钙化相关，这可能影响斑块稳定性与心血管风险。本综述将糖尿病斑块钙化视为一个由高血糖及其他代谢紊乱通过下游机制（包括炎症、细胞凋亡、基质囊泡及成骨性转分化）驱动的动态过程。文章强调了超越钙化负担的多维影像评估的重要性，并讨论了当
糖尿病与更高负担及异质性表型的斑块钙化相关，这可能影响斑块稳定性与心血管风险。本综述将糖尿病斑块钙化视为一个由高血糖及其他代谢紊乱通过下游机制（包括炎症、细胞凋亡、基质囊泡及成骨性转分化）驱动的动态过程。文章强调了超越钙化负担的多维影像评估的重要性，并讨论了当前治疗局限性及未来研究方向。
糖尿病斑块钙化是一个动态的、由细胞介导的生物学过程，受多种机制调控。糖尿病患者常表现为高钙化负担与高危钙化形态并存的特异性钙化斑块表型，这可能增加斑块破裂或侵蚀的风险。本综述围绕钙化负担、密度、形态及生物学活性四个维度，系统阐述了糖尿病斑块钙化的解剖位置、形态学演变及评估方法，重点总结了高血糖、晚期糖基化终末产物（AGEs）/AGE受体（RAGE）信号及脂代谢紊乱通过炎症反应、细胞凋亡与胞葬作用缺陷、基质囊泡（MVs）释放与融合、以及血管平滑肌细胞（VSMCs）成骨性转分化等机制促进钙化进展的现有证据。在影像评估方面，冠状动脉钙化评分（CACS）仍是临床最常用的钙化负担评估工具，但单独使用CACS可能低估糖尿病患者的高危斑块风险；冠状动脉CT血管成像（CCTA）、血管内超声（IVUS）和光学相干断层扫描（OCT）可提供钙化的形态学信息，而18F-NaF PET/CT则能够检测活动性微钙化。临床研究显示，糖尿病患者钙化斑块负担显著增加，且钙化形态更为复杂，这种负担与异质性的共存可能解释了其心血管事件风险升高的原因。治疗方面，目前针对糖尿病斑块钙化的直接药理学证据仍然有限，二甲双胍和钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂与较低的CACS相关，他汀类药物的促钙化成熟效应存在争议，前蛋白转化酶枯草溶菌素/kexin 9型（PCSK9）抑制剂对钙化的影响亦不一致。新兴治疗靶点如支链氨基酸转氨酶2（BCAT2）抑制剂、AMPK通路调节剂等在临床前研究中显示出抗钙化潜力。未来研究应整合多模态影像、多组学及人工智能（AI）方法，以改善糖尿病患者的个体化风险评估并评估靶向干预策略。
一、糖尿病斑块钙化的解剖位置、形态学演变及评估维度
斑块钙化发生在动脉粥样硬化斑块内，最常见于冠状动脉和颈动脉等大动脉，与脂质核心、坏死碎片和巨噬细胞等共存，直接影响斑块进展及心血管事件风险。与之相对，中膜钙化主要累及中膜层的弹性板层和血管平滑肌细胞（VSMCs），常见于外周动脉，其临床后果更多表现为动脉僵硬度增加和脉压升高。糖尿病患者中两种钙化类型可共存，但病理机制和影像表现存在差异，本综述重点关注斑块钙化，尤其是与心血管事件密切相关的冠状动脉斑块钙化。
斑块钙化的形态学沿斑块进展呈连续性演变。最早的形式是组织学微钙化，直径约0.5至15μm，低于CT和IVUS等常规临床影像技术的空间分辨率，通常无法被常规影像直接检测。随时间推移，微钙化可聚集成较大的点状钙化（约15μm至1mm）和碎片状钙化（约1至3mm），进一步融合为片状钙化（通常定义≥3mm）。当片状钙化断裂、突入管腔或向中膜延伸时，则形成钙化结节。需要注意的是，影像学定义的斑点状钙化（通常1至3mm）是微钙化进一步聚集后在临床影像上可见的小灶性钙化表型，与组织学微钙化应加以区分。
当前研究主要从四个维度评估斑块钙化的临床意义：钙化负担指钙化的总量或体积，常用冠状动脉钙化积分（CACS）或钙化体积量化；钙化密度反映钙化区域的CT衰减强度，以亨氏单位（HU）表示，提示钙化的致密度或成熟度；钙化形态指钙化沉积物的大小和形状，微钙化和斑点状钙化更多与不稳定斑块病变相关，而致密片状钙化通常被认为更接近稳定斑块表型；钙化生物学活性指斑块内进行的微钙化形成或钙化进展等动态过程，可通过18F-NaF PET/CT等分子影像手段进行间接评估。
二、糖尿病斑块钙化的机制
糖尿病斑块钙化是斑块钙化的生物学机制被糖尿病代谢环境修饰和放大的病理过程。目前证据表明，高血糖、AGEs/RAGE信号及脂代谢紊乱等上游代谢异常可单独或协同调节炎症反应、凋亡与胞葬缺陷、基质囊泡（MVs）释放与融合，以及血管壁细胞的成骨性转分化。其中，炎症主要通过改变细胞相互作用和细胞外基质重塑来营造促钙化微环境；凋亡残余物和MVs为矿物质成核提供结构底物；成骨性转分化促进斑块内磷酸钙沉积。这些相互关联的机制在糖尿病斑块微环境中汇聚，加速钙化进展并促成潜在的高危斑块表型。
1. 炎症反应。动脉粥样硬化斑块是脂质驱动的慢性炎症病变。人类纵向FDG-PET/CT研究显示，动脉壁局部炎症信号在时间上先于同一部位钙化的发展，提示炎症可能是斑块钙化的前驱事件。炎症本身不直接提供钙盐沉积所需的成核位点，其促钙化效应主要通过改变斑块内细胞相互作用和细胞外基质环境来实现。浸润的单核/巨噬细胞通过直接细胞相互作用和分泌TNF-α、IL-1β等促炎细胞因子，促进VSMCs由收缩表型向成骨表型转化，并增加碱性磷酸酶（ALP）和runt相关转录因子2（RUNX2）等钙化相关分子的表达。在糖尿病状态下，高血糖通过激活S100A9/RAGE轴增强IL-1β、TNF-α和MCP-1等促炎介质释放，伴随ALP、RUNX2和BMP2/4等成骨标志物表达增加及促钙化囊泡释放增多。此外，高血糖通过聚ADP核糖聚合酶1（PARP-1）-信号转导与转录激活因子1（STAT1）信号通路促进促炎性M1巨噬细胞极化，其条件培养基可诱导VSMCs成骨分化。值得注意的是，炎症状态与钙化负担及斑块形态特征相关：冠心病患者中较大的钙化负担与较低的血管周围炎症和较少的易损斑块特征相关，提示晚期致密钙化可能代表炎症消退后的稳定或愈合阶段。
2. 细胞凋亡。凋亡是斑块内程序性细胞死亡的常见形式，胞葬作用指吞噬细胞对凋亡细胞及其碎片的识别和清除。动脉粥样硬化斑块中凋亡负担增加与胞葬清除受损之间的失衡，促进凋亡细胞和凋亡小体的持续积聚，导致坏死核心扩张和斑块不稳定。凋亡小体是富含磷脂的膜结构，为磷酸钙晶体沉积提供重要成核位点。在糖尿病环境中，AGEs和Nε-羧甲基赖氨酸（CML）的积累进一步放大凋亡相关钙化过程。慢性高血糖激活VSMCs中的NF90，促进AGER1泛素化降解，诱导斑块内AGEs局部积累，过度积累的AGEs激活RAGE信号，诱导VSMC凋亡并促进成骨分化，从而加速血管钙化。CML-RAGE轴的激活可促进巨噬细胞凋亡，且在含有氧化低密度脂蛋白（oxLDL）和巨噬细胞来源凋亡小体的微环境中增强VSMC成骨转化。此外，高血糖可能加剧巨噬细胞泡沫细胞形成并损害胞葬清除功能，进一步促进凋亡细胞碎片的积累。血糖变异性增加也被提出可通过内质网应激相关通路促进VSMC凋亡和钙化。
3. 基质囊泡释放与融合。与凋亡小体类似，MVs是参与钙化成核的膜结合细胞外囊泡样结构，但MVs主要是在应激条件下通过受调控的细胞释放产生。斑块内VSMCs和巨噬细胞是促钙化MVs的主要来源，这些囊泡含有膜联蛋白、组织非特异性碱性磷酸酶等钙结合蛋白及钙-磷复合物，为羟基磷灰石晶体形成提供初始平台。在糖尿病环境中，高血糖通过激活S100A9-RAGE轴促进巨噬细胞释放促钙化MVs并增强斑块微钙化。糖尿病微环境还可影响MVs与细胞外基质的相互作用：高血糖上调N-乙酰转移酶10（NAT10），通过促进VSMCs中DJ-1的乙酰化依赖性泛素化降解，激活STAT1-RAGE信号轴，改变VSMC来源MVs的表面分子谱，使乳脂球-EGF因子8蛋白（MFGE8）在囊泡表面富集，增强MV-胶原相互作用，最终增加糖尿病斑块微钙化。AGE/CML的积累还可通过影响分拣蛋白（sortilin）向MVs的募集来调节囊泡聚集和融合，进而影响钙化形态。RAGE和半乳糖凝集素-3的表达模式分别与微钙化和巨噬钙化相关，它们通过对sortilin表达的相反效应调节MV聚集和钙化结节大小。Sortilin可能是糖尿病代谢异常、MV聚集和钙化模式转换之间的潜在分子联系。
4. 细胞成骨性转分化。成骨性转分化指VSMCs在病理刺激下失去收缩特性并获得成骨或软骨形成特征，从而积极参与矿物质沉积的过程。糖尿病相关代谢异常可进一步促进VSMC成骨转化。对糖尿病足截肢患者的胫前动脉标本分析显示，钙化区域支链氨基酸（BCAA）分解代谢增强，钙化VSMCs中支链氨基酸转氨酶2（BCAT2）表达增加。在糖尿病条件下，BCAT2介导的BCAA分解代谢增加丙酰辅酶A的可用性，增强RUNX2启动子处H3K23丙酰化，激活RUNX2依赖性VSMC成骨分化。此外，糖尿病可能削弱内源性保护机制：CML下调钙化血管和VSMCs中USP10表达，减弱USP10-AMPK抗钙化通路，促进VSMC成骨转化。体外研究显示，胃饥饿素通过增加骨保护素（OPG）表达和抑制核因子κB受体活化因子配体（RANKL）信号来减弱成骨转化。需要强调的是，人类研究表明早期斑块微钙化常与细胞死亡、MV释放和内源性钙化抑制剂失衡相关，而典型的骨样或软骨样结构在人类钙化斑块中并不常见，提示人类斑块钙化可能并非完全依赖经典的成骨分化途径。
三、从钙化负担到异质性：糖尿病钙化斑块的特征与临床结局
1. 糖尿病钙化斑块的影像评估。CACS（通常采用Agatston方法在CT上计算）仍是评估总体钙化斑块负担最常用和最易获得的临床工具。动脉粥样硬化多种族研究数据显示，CACS改善了T2DM或代谢综合征患者冠心病和ASCVD的长期风险分层。然而，2023年ESC糖尿病心血管疾病管理指南指出，目前证据不足以支持在该人群中常规使用CAC进行心血管风险再分类。CCTA可显示斑块成分、分布和钙化大小，有助于识别糖尿病患者的高危斑块特征。对于已确诊CAD的患者，特别是计划接受经皮冠状动脉介入治疗（PCI）或存在复杂病变形态者，IVUS可评估钙化的分布、长度和弧度，对决定是否需旋磨术等病变准备策略至关重要。IVUS-ACS随机试验显示，IVUS引导的PCI可显著改善糖尿病合并急性冠脉综合征患者的1年临床结局。OCT提供更高分辨率，可评估钙化面积和体积并区分表浅与深部钙化。但IVUS和OCT均为有创技术，不适合作为一般糖尿病患者的筛查工具，主要用于冠状动脉介入治疗中的病变特征评估和手术优化。18F-NaF PET/CT可检测CT上尚未可见钙化区域的活动性矿化信号，敏感识别早期微钙化活性，但由于成本高、示踪剂可及性有限及缺乏标准化采集方案，目前主要作为科研工具。基于人工智能（AI）的分析和多模态影像可能改善钙化斑块表型分型，但临床效用有待验证。
2. 糖尿病钙化斑块的负担、异质性与临床风险评估。大量临床研究证据表明，糖尿病患者在冠状动脉、颈动脉和椎基底动脉等多个血管床具有更大的钙化斑块负担，且随血糖水平和年龄增加，冠状动脉斑块可见钙化趋势更为显著。影像评估中，冠状动脉斑块负担评分（特别是节段受累评分SIS）和钙化斑块是预测糖尿病患者MACE的强预测因子，其预后价值可能超过基于血管狭窄和缺血的传统评估。在行PCI的糖尿病患者中，OCT测量的钙化斑块体积指数独立预测死亡率风险。传统观点认为，高CACS所反映的宏观钙化通常与斑块稳定性增加和破裂风险降低相关。然而，尽管糖尿病患者通常具有更大的钙化斑块负担和更高的CACS，其斑块稳定性并未相应改善，反而可能表现出更快的不稳定斑块进展。在低至中等CACS的糖尿病患者中，轻度钙化实际与较高的易损斑块风险相关，提示单靠CACS可能显著低估糖尿病患者的易损斑块风险。病理和影像研究显示，糖尿病相关斑块在冠状动脉、颈动脉、椎基底动脉和胫前动脉等多个血管床表现出更频繁的斑点状钙化或微钙化特征。18F-NaF PET成像显示，早期活动性冠状动脉斑块微钙化独立预测糖尿病患者的冠状动脉钙化进展。
3. 糖尿病斑块钙化的治疗进展。目前针对糖尿病斑块钙化的直接药理学干预证据仍然有限。观察性研究显示，二甲双胍使用与T2DM合并CAD患者较低的CACS、较低频率的斑点状钙化和胆固醇结晶以及更稳定的斑块微观结构相关。SGLT2抑制剂也被报道与T2DM患者较低的CACS相关，但这些证据均来自回顾性研究，需随机对照试验等高等级临床证据确认。在降脂药物方面，PARADIGM研究发现他汀类药物与冠状动脉钙化斑块进展相关，同时减缓非钙化斑块进展；另一项研究显示高强度瑞舒伐他汀可减少高心血管风险但无既往心血管事件患者的斑块微钙化活性。PCSK9抑制剂对斑块钙化的影响仍存争议：一项研究显示依洛尤单抗未显著改变包括钙化在内的斑块成分，另一项研究则报告依洛尤单抗减少非钙化斑块体积、增加钙化斑块体积并降低斑块微钙化活性。但这些研究并非专门在糖尿病人群中进行。新兴治疗靶点方面，BCAT抑制剂BAY-069、AMPK抑制剂compound C和L-甲状腺素在糖尿病斑块钙化的临床前研究中显示出抗钙化潜力。此外，替泽帕肽（tirzepatide，一种GIP/GLP-1双受体激动剂）对T2DM患者冠状动脉钙化斑块进展的影响仍在评估中。
四、结论
糖尿病中的斑块钙化是一种以钙化负担、形态和生物学活性为特征的多维表型。糖尿病相关代谢紊乱（如高血糖、AGEs和血脂异常）可能通过炎症反应、细胞凋亡和MV介导的过程推动斑块钙化的发展与进展。然而，目前机制证据主要来自临床前研究，糖尿病代谢异常影响人类斑块钙化的机制仍需通过病理学和分子影像研究进一步阐明。影像技术的进步已将斑块钙化评估从单纯的钙化负担测量扩展到钙化密度、形态、分布和活性的综合评估。研究表明，糖尿病患者不仅具有更高的钙化负担，而且常表现出更复杂的钙化形态和更大的斑块风险异质性。治疗方面，针对糖尿病斑块钙化的直接药理学证据仍然缺乏，临床管理仍主要依赖对代谢危险因素（包括降糖和降脂）的常规干预。未来研究应整合多模态影像、多组学和基于AI的方法，以改善个体化风险评估并评估靶向干预策略，最终改善糖尿病患者的 cardiovascular outcomes。
