科学-转化医学：以miR-224为靶点，有望治疗肺动脉高压

　　

肺动脉高压（PAH）会损害肺部血管，使心脏泵血更加困难。它会影响负责向肺部输送富氧血液的心脏右心室。如果不及时治疗，患者在确诊后两到三年内可能出现心力衰竭并死亡。

西奈山伊坎医学院等机构的研究人员通过阻断一种天然存在的分子，在临床前模型中逆转了肺动脉高压。这一发现可能为肺动脉高压患者指明一条新的治疗途径。

这篇题为“MicroRNA-224 orchestrates BMP and TGFβ signaling and is a therapeutic target in preclinical pulmonary arterial hypertension”的论文于9月2日发表在《Science Translational Medicine》杂志上。

此前的研究发现，miRNA是心血管稳态和疾病的关键调节因子。在这项研究中，研究人员发现miR-224是肺血管重塑的调节因子，并阐明了其在肺动脉高压中的作用机制。

在肺动脉高压患者的肺组织中，miR-224的表达水平升高，这一现象在多种肺动脉高压实验模型（包括小鼠、大鼠模型等）以及从患者体内分离出的肺动脉平滑肌细胞（PASMC）中均有体现。

体外实验表明，miR-224的过表达足以诱导PASMC增殖。体内实验则显示，miR-224过表达会加剧小鼠的肺动脉高压病情。

研究人员采用两种不同的方法（靶向药物疗法和基因疗法）来阻断该分子，从而逆转了动物模型中的关键症状，改善了血管功能和心脏功能，并提高了重症病例的生存率。 

从机制上讲，miR-224靶向BMP/TGFβ信号通路中的多个组分，抑制了BMP/SMAD信号传导并增强了TGFβ相关的反应。miR-224的抑制恢复了PASMC中抑制生长的BMP信号传导与促进生长的TGFβ信号传导之间的平衡。

通讯作者、西奈山伊坎医学院的Yassine Sassi博士表示：“这项研究最令人着迷的发现之一是，这种分子可以调控同一通路中的多个基因，而该通路正是这种疾病最重要的通路之一。”他也任职于弗吉尼亚理工大学的弗拉林生物医学研究所。

“我们已经证明，在多种动物模型中，靶向这种分子能够逆转疾病进程，这为开发该疾病的治疗方法指明了新方向。”

目前对肺动脉高压的治疗主要以缓解症状和改善血流为主，但无法治愈该疾病。这些结果证实miR-224抑制是治疗肺动脉高压的一种有前景的策略。 

斯坦福大学医学院的Vinicio de Jesus Perez教授表示：“这是一项有力且影响深远的研究，它证实miR-224通过协调抑制BMP信号传导并增强TGF-β驱动的增殖，成为肺血管重塑的核心调节因子。”

“该研究提供了令人信服的证据，表明在多种动物模型中抑制miR-224可逆转疾病，并有望成为一种真正的疾病修饰疗法。”他本人并非参与此项研究。

研究人员表示，后续还需要开展更多工作来确定靶向该分子的治疗对人类是否安全有效。