摘要
精神分裂症（SCZ）和双相情感障碍（BD）具有共同的遗传风险因素和认知障碍，但其潜在机制尚未完全明了。最近发现，AKAP11（A-激酶锚定蛋白11）的功能丧失变异是这两种疾病的主要风险因素。我们的最新研究表明，在小鼠海马区AKAP11缺乏会导致认知缺陷和突触功能障碍，并伴有自噬调节异常。从机制上看，AKAP11与PPP3CB（蛋白磷酸酶3催化亚基beta）相互作用，促进TFEB（转录因子EB）的去磷酸化及其向细胞核的转运，从而维持自噬-溶酶体的基因表达。Akap11基因敲除细胞表现出自噬启动受损、溶酶体活性降低以及自噬通量减弱。在治疗上，通过药物激活TFEB可以改善Akap11缺乏小鼠的认知缺陷。这些发现表明AKAP11是TFEB介导的自噬的关键调节因子，提示增强自噬-溶酶体功能可能成为治疗SCZ和BD的有效策略。
正文
大规模全外显子测序加速了精神疾病遗传风险因素的鉴定。最新的一项发现表明，AKAP11中的罕见蛋白质截断变异显著增加了精神分裂症（SCZ）和双相情感障碍（BD）的风险，但其对大脑功能的影响及相关的病理细胞通路仍尚未得到充分研究。
AKAP11最初被鉴定为一种与睾丸过氧化物酶体相关的蛋白激酶A（PKA）锚定蛋白。我们团队及其他研究人员的最新研究表明，AKAP11作为一种自噬受体，能够通过自噬选择性地降解PKA的调节亚基，从而控制神经元中的PKA信号传导。这建立了AKAP11与自噬之间的联系，但AKAP11是否以及如何调控更广泛的自噬-溶酶体通路仍不清楚。
在最新研究中，我们证实AKAP11通过调节TFEB介导的自噬在维持认知功能中起着关键作用[参考文献1]。使用小鼠急性海马区敲减模型，我们发现Akap11缺乏会导致严重的认知障碍（通过Morris水迷宫测试评估），并伴有突触功能障碍（表现为CA1区长期增强作用LTP减弱）。这些发现直接将AKAP11的缺失与SCZ和BD的认知缺陷联系起来。
在分子水平上，我们发现AKAP11通过一种先前未被认识到的机制调节自噬，该机制涉及TFEB——自噬和溶酶体生物发生的主要转录调节因子。在Akap11缺乏细胞中，TFEB在Ser-142和Ser-211位点的磷酸化增加，导致TFEB靶基因的表达降低。这一过程独立于mTORC1的活性，表明其调节机制具有独特性。实际上，AKAP11与PPP3CB（钙调神经磷酸酶）相互作用，后者负责TFEB的去磷酸化。通过这种相互作用，AKAP11促进TFEB的去磷酸化和激活，从而调控自噬-溶酶体通路。
重要的是，我们发现Akap11缺乏小鼠的认知缺陷是可逆的。使用我们先前鉴定的一种新型姜黄素类似物作为TFEB激活剂进行治疗，显著改善了焦虑样行为和空间记忆障碍。这伴随着TFEB磷酸化的减少以及海马区自噬底物积累的降低。这些发现提示，通过药物增强自噬可能对携带AKAP11风险变异的患者有益。鉴于TFEB激活剂正在被研发用于神经退行性疾病，并可能具有广泛的治疗潜力，这一点尤其值得关注。然而，系统性地激活TFEB的长期后果需要慎重评估，因为TFEB还调控许多其他细胞过程。
图1. AKAP11通过TFEB介导的自噬调节认知功能。AKAP11与PPP3CB相互作用，促进TFEB的去磷酸化和向细胞核的转运，从而维持自噬-溶酶体基因的表达。在AKAP11缺乏的情况下，TFEB保持磷酸化状态并滞留在细胞质中，导致自噬减少、突触功能障碍和认知障碍。通过药物激活TFEB可以改善这些缺陷，表明AKAP11相关精神疾病具有治疗潜力。图由BioRender生成。
虽然这一发现开辟了新的研究方向，但也提出了关键的机制问题：AKAP11-PPP3CB-TFEB通路如何与AKAP11作为PKA-RI（蛋白激酶A受体）的先前作用相整合？AKAP11是否通过一个共同的分子平台同时协调两种功能——调节PKA信号传导和控制TFEB介导的自噬？理解这种潜在的串扰对于全面阐明AKAP11在大脑功能和疾病中的作用至关重要。
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作者未报告任何潜在的利益冲突。
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