摘要
通过禁食和喂养（包括体内和体外实验），营养物质的可用性会随时间波动。胰腺β细胞不仅需要通过调节胰岛素分泌来响应营养物质，还需要通过胰岛素合成来响应，而胰岛素合成依赖于前胰岛素（proinsulin）。β细胞会对葡萄糖产生生物合成反应，但对于氨基酸作为前胰岛素水平调节因子知之甚少。我们发现，在INS1E（大鼠）β细胞、分离的小鼠胰岛和分离的人类胰岛中，即使在葡萄糖充足的情况下，前胰岛素水平仍然会对β细胞/胰岛培养基中其他营养物质减少的可用性作出反应。体外禁食时，前胰岛素水平降低，伴随着核糖体磷酸化S6（phospho-S6）和磷酸化eIF4E-BP1（phospho-eIF4E-BP1）的减少，以及磷酸化eIF2α（phospho-eIF2α）的增加，而这些变化在重新喂养后得以逆转。即使细胞外葡萄糖水平保持稳定，INS1E细胞仍消耗了大部分细胞外的谷氨酰胺和丝氨酸（通过质谱测量）；同时，六种非必需氨基酸（尤其是脯氨酸和丙氨酸，以及谷氨酸和天冬氨酸）实际上是从细胞中释放到培养基中的。前胰岛素因氨基酸限制而受到抑制的现象似乎是β细胞自主调控的，并与前胰岛素生物合成相关，在INS1E细胞中抑制GCN2可以缓解这一现象。当重新喂食含有氨基酸的培养基时，mTORC1抑制剂雷帕霉素（rapamycin）完全抑制了磷酸化S6，但没有阻止前胰岛素水平的恢复，而Torin1对mTOR的抑制则阻止了前胰岛素生物合成依赖于氨基酸的增加。总之，这些数据表明，氨基酸刺激不足的β细胞信号传导会减弱前胰岛素的生物合成反应，可能导致胰岛素缺乏——这一发现可能与营养不良相关糖尿病的发病机制有关。
