《Foods》：Natural Ellagitannins as Potential Therapeutic Agents for Metabolic Syndrome-Related Disorders
摘要
多年来，代谢综合征（MetS）已成为最重大的公共卫生挑战之一，其驱动因素是全球肥胖、缺乏体力活动、不健康饮食模式和人口老龄化的加剧。鞣花单宁是一类可水解鞣质，因其广泛的生物活性而成为颇具前景的天然生物活性化合物。越来越多的证据表明，部分鞣花单宁及其代谢产物可调节代谢综合征的多种致病机制，包括氧化应激、慢性炎症、胰岛素抵抗、内皮功能障碍和脂质代谢失调。本综述探讨了鞣花单宁在代谢综合征相关疾病管理中的药理活性及治疗前景，并进一步对所报道的鞣花单宁的药理学特征进行了批判性比较分析，为其在MetS相关疾病管理中的治疗功效和潜在协同应用提供了见解。总体而言，安石榴苷（Punicalagin）和老鹳草素（Geraniin）目前拥有最强的临床前证据，多项采用细胞和动物模型的独立研究均一致表明其对MetS的多个组分具有有益作用。诃子酸（Chebulagic acid）、柯里拉京（Corilagin）、诃子林酸（Chebulinic acid）和安石榴林（Punicalin）也显示出可观的前景，但需在多样化的实验系统中进一步验证。应研究鞣花单宁联合给药时可能存在的协同相互作用，以增强治疗效果并产生更广泛的多方面药理效应。
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代谢综合征概述
代谢综合征（MetS）是一种多因素代谢性疾病，其特征是相互关联的心血管代谢异常并存，包括中心性肥胖、高血压、血脂异常、高血糖和胰岛素抵抗。这些异常共同显著增加了罹患2型糖尿病（T2D）、心血管疾病（CVD）及其他慢性非传染性疾病的风险。MetS并非单一疾病实体，而是一组由共同病理生理机制驱动的相互关联的代谢紊乱，这些机制包括胰岛素抵抗、慢性低度炎症、氧化应激、脂肪组织功能障碍和内皮损伤。
多个组织已提出MetS的诊断标准，包括世界卫生组织（WHO）、国家胆固醇教育计划成人治疗组第三版、国际糖尿病联盟及联合中期声明（JIS）。其中，JIS标准在临床实践和流行病学研究中被广泛使用。当个体出现以下五个组分中的任意三项或以上时，即可诊断为MetS：腰围升高（切点值根据人群和国家特定标准定义）；空腹甘油三酯（TG）升高（≥150 mg/dL [1.7 mmol/L]）或正在接受针对高甘油三酯的治疗；高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）降低（<40 mg/dL [1.0 mmol/L] 男性；<50 mg/dL [1.3 mmol/L] 女性）或正在接受针对该异常的治疗；血压升高（收缩压≥130 mmHg和/或舒张压≥85 mmHg）或目前正在接受降压治疗；空腹血糖升高（≥100 mg/dL [5.6 mmol/L]）或既往诊断为2型糖尿病。
各国际组织的诊断阈值略有差异，但所有定义均强调多种代谢异常并存，这些异常协同增加心血管代谢风险。这些诊断标准有助于在高危个体中早期识别和管理MetS，支持及时实施生活方式干预和药物干预，以预防疾病进展并减轻心血管代谢并发症的负担。
近年来，MetS已成为最重大的公共卫生挑战之一，其驱动因素包括全球肥胖率上升、缺乏体力活动、不健康饮食模式和人口老龄化。当前估计表明，MetS影响全球约25–30%的成年人口，非洲报告的汇总患病率约为32.4%。流行病学研究进一步表明，在许多人群中，女性MetS患病率普遍高于男性，尽管这因地理区域、种族和所用诊断标准而异。随着肥胖率和其他与生活方式相关的心血管代谢危险因素的增加，MetS的患病率持续上升。
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代谢综合征相关疾病
代谢综合征的发生和发展与多种代谢性疾病密切相关，其中胰岛素抵抗和内脏性肥胖被认为是主要的致病驱动因素。胰岛素抵抗定义为胰岛素敏感组织（包括骨骼肌、脂肪组织和肝脏）对循环胰岛素作用的生物学反应减弱。因此，需要更高浓度的胰岛素来维持葡萄糖稳态，导致代偿性高胰岛素血症，并最终导致葡萄糖调节受损和T2D的发生。除葡萄糖调节紊乱外，胰岛素抵抗还导致血脂异常、高血压、内皮功能障碍和慢性低度炎症，从而成为连接MetS与其相关心血管代谢并发症的核心机制。
2.1. 2型糖尿病
T2D是与MetS相关的最普遍且临床意义最显著的疾病之一。它是一种慢性代谢性疾病，其特征是由胰岛素抵抗和进行性胰腺β细胞功能障碍共同导致的持续性高血糖。T2D与MetS之间的密切关系源于其共同的病理生理机制，包括内脏性肥胖、慢性低度炎症、氧化应激和胰岛素信号传导受损。长期胰岛素抵抗增加了胰岛素分泌的需求，最终导致β细胞耗竭和葡萄糖稳态受损。因此，MetS患者发展为T2D及其相关并发症（包括肾病、视网膜病变、神经病变和CVD）的风险显著增加。
2.2. 肥胖
同样，肥胖，尤其是内脏性或中心性肥胖，在MetS的发病机制中起着关键作用。WHO将肥胖定义为对健康构成风险的异常或过度脂肪堆积，并将其归类为受遗传、环境和行为因素影响的慢性多因素疾病。临床上，肥胖通常以体重指数≥30 kg/m2来定义。过量的脂肪组织，尤其是内脏脂肪，作为活跃的内分泌器官，分泌脂肪因子、促炎细胞因子和游离脂肪酸，从而促进胰岛素抵抗、氧化应激和全身性炎症。因此，T2D和MetS具有多种共同的病理生理机制，包括胰岛素抵抗和由脂肪组织功能障碍引起的代谢紊乱。
2.3. 血脂异常
血脂异常是MetS的主要组分，其特征是血浆甘油三酯浓度升高、HDL-C降低，在某些情况下低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平升高。这些脂质异常促进动脉粥样硬化的发展，从而显著增加心血管事件（包括心肌梗死和中风）的风险。MetS中血脂异常的主要机制是胰岛素抵抗。在正常生理条件下，胰岛素抑制脂肪组织中的脂解作用。然而，胰岛素抵抗损害了这一调节作用，导致脂解增加和过量游离脂肪酸释放入循环。流向肝脏的游离脂肪酸通量增加刺激肝脏甘油三酯合成和极低密度脂蛋白产生，进一步加剧血脂异常并促进CVD的进展。
2.4. 高血压
高血压是MetS的另一个主要组分，主要由胰岛素抵抗和代偿性高胰岛素血症之间的相互作用驱动。这些状况刺激交感神经系统活性并激活肾素–血管紧张素–醛固酮系统（RAAS），从而增加血管阻力和升高血压。此外，胰岛素抵抗促进肾脏钠重吸收并损害内皮一氧化氮的产生，导致血管舒张减少和高血压进一步加剧。这一复杂的病理生理过程被脂肪组织功能障碍进一步放大，尤其是在内脏性肥胖中，脂肪细胞合成并分泌血管紧张素原（血管紧张素II的前体）。脂肪来源的血管紧张素原产生增加导致RAAS的慢性激活，在MetS中建立了肥胖、胰岛素抵抗和高血压之间的关键机制联系。这些通路的持续激活最终促进内皮功能障碍、血管重塑和心血管并发症风险增加。
2.5. 代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）
代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD），以前称为非酒精性脂肪性肝病（NAFLD），包括一系列以肝细胞内甘油三酯过量积聚为特征的肝脏疾病，且无明显饮酒史。MASLD被认为是MetS的肝脏表现，与中心性肥胖、胰岛素抵抗、血脂异常和慢性低度炎症密切相关。从脂肪组织到肝脏的游离脂肪酸通量增加，加上新生脂肪生成增强和脂质氧化受损，促进肝脏脂肪变性，并可能最终进展为脂肪性肝炎、纤维化、肝硬化和肝细胞癌。
2.6. 心血管疾病
CVD是一个总称，涵盖一组影响心脏和血管的疾病，并且仍然是MetS相关发病率和死亡率的主要原因。大多数心血管事件源于动脉粥样硬化，这是一种以动脉壁内富含脂质斑块形成为特征的慢性炎症性疾病。胰岛素抵抗、血脂异常、高血压、肥胖和全身性炎症的并存加速了动脉粥样硬化形成，并显著增加了不良心血管结局的风险，包括冠状动脉疾病、心肌梗死、心力衰竭和中风。
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当前治疗方法及其局限性
MetS的当前治疗方法主要侧重于通过生活方式干预、药物治疗以及在特定情况下的手术干预来管理其各个组分并降低总体心血管代谢风险。
3.1. 生活方式干预
生活方式干预仍然是预防和管理MetS的基石和一线策略，特别强调饮食调整、增加体力活动、减重和行为改变。大量研究表明，生活方式的改善可显著降低胰岛素抵抗、改善血脂谱、降低血压，并降低进展为T2D和CVD的风险。
饮食调整在MetS管理中起着至关重要的作用。富含水果、蔬菜、全谷物、豆类和不饱和脂肪的均衡饮食与代谢健康指标的显著改善相关。植物性饮食富含具有抗氧化和抗炎特性的生物活性化合物，有助于改善胰岛素敏感性、减少氧化应激和减轻慢性炎症。
体力活动在预防和管理MetS中发挥基础性作用，通过减少肥胖、改善胰岛素敏感性和增强整体代谢健康。运动诱导骨骼肌中的代谢和线粒体适应，从而增加胰岛素依赖性葡萄糖摄取并改善高胰岛素血症。此外，运动通过肌因子的分泌促进器官间通讯，这些肌因子对葡萄糖和脂质代谢产生有益影响。运动还促进线粒体生物发生并激活多种代谢信号通路，包括腺苷一磷酸活化蛋白激酶，从而增强能量代谢和增加骨骼肌对葡萄糖的摄取。此外，规律运动改善糖原储存，有助于血糖调节，降低血压，并降低心血管疾病风险。
3.2. 药物治疗
对于患有T2D、葡萄糖耐量受损和持续性高血糖的个体，市售降血糖药物通常是临床上推荐用于管理T2D相关代谢紊乱的选择。降血糖药物包括胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂、双胍类、噻唑烷二酮类、磺脲类、钠–葡萄糖协同转运蛋白-2（SGLT-2）抑制剂、美格列奈类、二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂和α-葡萄糖苷酶抑制剂。
此外，在存在肥胖和心血管疾病的情况下，其他市售药物，如降压药（血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素受体阻滞剂、利尿剂、血管紧张素受体–脑啡肽酶抑制剂、β-受体阻滞剂等）、心脏保护药物（他汀类、抗血小板药、抗凝药、抗心律失常药等）和抗肥胖药物可与降血糖药物联合使用。
一些方法已针对炎症信号传导。据信，靶向炎症通路（如核因子κB和c-Jun-N末端激酶通路）的药物可增强对代谢综合征的有益作用。其他专家认为免疫细胞调节可能是另一个治疗靶点。具体而言，据信减少免疫细胞向脂肪细胞的浸润可能有益于管理代谢综合征。此外，抗氧化疗法的作用不容忽视。众所周知，氧化应激参与代谢综合征及相关促炎性疾病的病理生理学。因此，抗氧化补充剂有助于改善线粒体功能并减少代谢综合征中氧化应激介导的炎症。
3.3. 手术干预
当生活方式干预和药物治疗未能达到治疗目标，或因严重肥胖及相关合并症需要立即干预时，通常考虑手术干预。减重手术被广泛认为是在实现显著和持续减重以及改善肥胖相关合并症（尤其是T2D）方面最有效的治疗选择。袖状胃切除术和Roux-en-Y胃旁路术等手术已证明在诱导长期减重和促进T2D、高血压和血脂异常缓解方面具有显著疗效。这些有益效果不仅通过热量限制和吸收不良介导，还通过肠道激素分泌、胆汁酸代谢和肠道微生物群组成的深刻改变介导。
大多数情况下，合成药物有副作用，而生活方式干预可能无法达到治疗目标。因此需要能够同时针对代谢综合征多种病理生理机制的新型治疗策略。因此，人们对天然来源的生物活性化合物，特别是多酚类，作为替代或补充治疗剂的兴趣日益增加。
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天然产物作为代谢性疾病管理中的替代疗法
迄今为止，天然产物在MetS预防和管理中的潜力已被广泛研究，因为它们具有多样的生物活性和良好的安全性。天然产物，特别是源自植物的产物，是富含具有抗氧化、抗炎和代谢调节特性的生物活性化合物的来源，这些化合物可靶向参与MetS发病机制的多种途径。众多药用植物和植物来源制剂已证明对MetS的关键组分（包括高血糖、血脂异常、肥胖、高血压以及异常胆固醇和甘油三酯水平）具有有益作用。
在这些生物活性成分中，多酚因其调节氧化应激、炎症、葡萄糖代谢和脂质稳态的能力而受到广泛关注。植物来源的多酚及其代谢产物长期以来因其强大的抗氧化特性和与许多常规药理制剂相比相对较低的副作用发生率而受到认可。因此，越来越多的研究工作集中在识别具有多靶点治疗潜力的特定多酚类别上。其中，鞣花单宁（一组存在于水果、坚果和药用植物中的可水解鞣质）因其抗氧化、抗炎、抗糖尿病、抗高血压和心脏保护活性而成为特别有前景的候选化合物。
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鞣花单宁作为新兴治疗候选物
5.1. 综述的理由、范围、概念框架和策略
鞣花单宁是一类可水解鞣质，因其广泛的生物活性而成为颇具前景的天然生物活性化合物。水解后，它们释放鞣花酸，随后被肠道微生物群代谢为具有生物活性的尿石素。越来越多的证据表明，这些代谢产物可调节代谢综合征的多种致病机制，包括氧化应激、慢性炎症、胰岛素抵抗、内皮功能障碍和脂质代谢失调。
在植物中，它们作为重要的次生代谢产物，为植物提供抵御食草动物、昆虫和微生物病原体的防御，从而有助于植物的生存和适应。除了其生态学意义外，鞣花单宁因其广泛的生物活性（包括抗氧化、抗炎、抗菌、抗真菌、抗癌、心脏保护和抗糖尿病作用）而引起了相当大的科学兴趣。
来自实验和临床研究的越来越多的证据表明，鞣花单宁调节参与MetS发病机制的多种相互关联的通路，包括氧化应激、慢性低度炎症、胰岛素抵抗、内皮功能障碍和脂质代谢失调。它们同时影响多个分子靶点的能力使其成为预防和管理MetS及其相关疾病的有前景的多靶点治疗剂。相应地，本节综述了纯鞣花单宁化合物在代谢综合征相关疾病管理中的药理活性和治疗前景，并进一步对所报道的鞣花单宁的药理学特征进行了批判性比较分析，为天然鞣花单宁在管理代谢综合征相关疾病中的疗效和可能的协同应用提供了见解。这是首次在综述中全面讨论17种纯鞣花单宁化合物。该综述展示了不同鞣花单宁在代谢综合征背景下的广泛药理学谱系，为其治疗前景提供了临床前见解，无论是单独使用、协同使用还是作为辅助疗法。
使用多个科学数据库和搜索引擎进行了全面的文献检索，包括但不限于PubMed、Google Scholar、Scopus和ScienceDirect。检索旨在识别以英文发表的关于“鞣花单宁在代谢综合征疾病及相关炎症反应中的药理学潜力”的同行评审已发表文献。检索时间为2026年2月至2026年6月。使用的检索词包括：“鞣花单宁的生物活性”；“鞣花单宁与代谢综合征”、“抗糖尿病鞣花单宁”、“鞣花单宁与2型糖尿病”、“鞣花单宁与葡萄糖代谢”、“鞣花单宁与脂质代谢”、“鞣花单宁与胰岛素抵抗”、“鞣花单宁与胰岛素敏感性”、“鞣花单宁与胰岛素分泌”、“鞣花单宁与胰岛素信号传导”、“鞣花单宁与血糖”、“鞣花单宁与葡萄糖摄取”、“鞣花单宁与碳水化合物消化酶”、“鞣花单宁与血压”、“鞣花单宁与高血压”、“鞣花单宁与肾素抑制”、“鞣花单宁与血管紧张素转换酶抑制”、“鞣花单宁与酶抑制”、“鞣花单宁与自发性高血压大鼠”、“鞣花单宁与血脂异常”、“鞣花单宁与血脂”、“鞣花单宁与肥胖”、“鞣花单宁与心血管疾病”、“鞣花单宁与氧化应激”、“抗氧化鞣花单宁”、“鞣花单宁与活性氧”、“自由基清除鞣花单宁”和“鞣花单宁与炎症”。从检索结果中，仅分析并使用了报告“鞣花单宁在代谢综合征疾病及相关炎症反应中的药理学潜力”的原始研究或文章来综合综述的药理学部分。所选研究/文章的药理学信息根据构成代谢综合征的不同疾病群进行子分类。药理学子分类包括：抗糖尿病潜力；抗高血压潜力；抗血脂异常、抗肥胖和心脏保护潜力；抗氧化、抗炎和组织保护潜力；以及免疫调节潜力。
5.2. 鞣花单宁的结构特征
鞣质是一类多样的天然水溶性多酚化合物，广泛分布于植物界。它们由低聚或聚合的黄烷醇和酚酸单元组成，这赋予了它们与其单体对应物相比不同的物理化学、感官和生物学特性。作为植物次生代谢产物，鞣质在植物抵御食草动物、昆虫和微生物病原体方面发挥重要的生态作用。根据其化学结构，鞣质大致分为可水解鞣质（包括没食子鞣质和鞣花单宁）、缩合鞣质（原花青素）、复合鞣质（同时含有可水解和缩合鞣质部分），以及较少见的、主要存在于海藻中的间苯三酚鞣质。
可水解鞣质的特征在于中央多元醇核心，最常见的是β-D-葡萄糖，与酚酸（如没食子酸或六羟基联苯二甲酰（HHDP）基团）酯化。根据其结构组成，可水解鞣质进一步分为没食子鞣质和鞣花单宁。没食子鞣质由一个或多个与葡萄糖核心酯化的没食子酰基组成，易于水解释放没食子酸。相比之下，鞣花单宁通过相邻没食子酰基的氧化偶联形成，产生一个或多个HHDP部分，这些部分在水解时自发内酯化产生鞣花酸。HHDP基团的存在赋予了更大的结构复杂性和化学稳定性，将鞣花单宁与没食子鞣质区分开来，并有助于其多样的生物活性。
在结构上，鞣花单宁是一个或多个HHDP基团与单糖（通常是β-D-葡萄糖）连接的酯。根据其分子结构，它们被分类为单体（如老鹳草素、仙鹤草素II和睡莲素A）、低聚体（如Hirtellin A、睡莲素C和睡莲素E）或C-糖苷鞣花单宁（如维沙拉金和卡斯塔拉金）。许多鞣花单宁通过碳–氧（C–O）或碳–碳（C–C）键发生氧化偶联，导致形成高分子量二聚体和低聚体，从而显著增加其结构多样性。
鞣花单宁显著的结构多样性支撑了其物理化学性质、代谢命运和生物活性。分子大小、聚合度、羟基化模式和糖苷键的变化影响其稳定性、水解敏感性、生物利用度、抗氧化能力以及与生物靶点的相互作用。这些结构特征不仅决定了个别鞣花单宁的药代动力学行为，也导致了其药理学功效的差异。因此，理解鞣花单宁的结构特征对于阐明其在预防和管理代谢综合征及其相关疾病中的治疗潜力至关重要。
5.3. 主要天然存在的鞣花单宁及其来源
已在可食用水果、坚果、药用植物和树种中鉴定出众多鞣花单宁。其中研究最多的是安石榴苷，它是石榴（Punica granatum L.）果皮中的主要鞣花单宁，可占其总多酚含量的高达65.75%。安石榴苷可通过失去一个HHDP基团水解形成安石榴林，一种结构相关的鞣花单宁。安石榴林是另一种主要的石榴来源鞣花单宁，主要存在于果壳中，尽管浓度远低于安石榴苷，约占果壳总多酚的2%。另一个重要的鞣花单宁是老鹳草素，一种高度取代的单体鞣花单宁，含有没食子酰基、HHDP和脱氢六羟基联苯二甲酰基团。老鹳草素天然存在于多种植物物种中，包括老鹳草属、叶下珠属、大戟属以及红毛丹（Nephelium lappaceum L.）的果皮。柯里拉京是一种可水解鞣花单宁，化学鉴定为β-1-O-没食子酰基-3,6-(R)-六羟基联苯二甲酰-D-葡萄糖。它广泛分布于药用植物中，包括余甘子、叶下珠、越南叶下珠、龙眼、老鹳草、拉氏木榄和红毛丹果皮。在诃子中存在的鞣花单宁中，诃子酸和诃子林酸尤为值得注意。诃子酸含有一个没食子酰基、一个HHDP基团和一个特征性的诃子酰基部分，形成大环结构，赋予其更大的分子刚性并影响其与生物靶点的相互作用。诃子林酸含有三个没食子酰基和一个诃子酰基，导致更灵活的分子构象，促进与酶和细胞靶点的多样化相互作用。
5.4. 鞣花单宁的吸收与代谢
尽管鞣花单宁具有前景广阔的生物活性，但其治疗功效受到其有限的生物利用度和胃肠道内广泛代谢的强烈影响。由于其大分子尺寸、高极性和复杂的聚合结构，完整的鞣花单宁难以穿过肠上皮被吸收。因此，其生物效应在很大程度上取决于其代谢转化为更小、更易吸收的化合物。
摄入后，鞣花单宁在胃和小肠内经历酸和酯酶介导的水解，从葡萄糖骨架上释放HHDP基团。释放的HHDP自发进行分子内内酯化形成鞣花酸，这是膳食鞣花单宁的主要中间代谢产物。尽管鞣花酸表现出强大的抗氧化特性，但其较差的水溶性和有限的肠道通透性限制了其全身生物利用度。
在结肠内，鞣花酸被肠道微生物群的特定成员通过顺序脱羟基和脱羧反应进一步代谢，产生一系列统称为尿石素的生物活性代谢产物。这些代谢产物包括尿石素C、尿石素A和尿石素B，其中尿石素A通常被认为是摄入富含鞣花单宁食物后在血浆和组织中检测到的主要代谢产物。与其母体化合物相比，尿石素具有更大的亲脂性，因此更容易穿过肠上皮被吸收，从而实现向代谢活性组织的全身分布。
越来越多的证据表明，尿石素A和尿石素B是膳食鞣花单宁许多健康促进效应的主要代谢产物。
5.5. 鞣花单宁在代谢性疾病管理中的治疗潜力
代谢综合征的性质要求治疗剂能够同时靶向多种病理机制。鞣花单宁已成为预防和管理代谢综合征及其相关疾病的有前景的多靶点植物化学物质。本综述选取了28项原始研究或文章和17种纯鞣花单宁化合物，这些研究报告了其在代谢综合征疾病及相关炎症反应中的药理学潜力，用于定性和定量综合。
5.5.1. 抗糖尿病潜力
胰岛素抵抗和葡萄糖稳态受损是MetS的核心特征，也是T2D发展的主要贡献因素。越来越多的实验证据表明，鞣花单宁通过同时靶向参与葡萄糖代谢、胰岛素信号传导和胰腺β细胞功能的多种途径，具有显著的抗糖尿病特性。在所研究的鞣花单宁中，安石榴苷、格兰地宁、仙鹤草素、诃子酸、老鹳草素、维沙拉金、大卫素、柯里拉京、卡斯塔拉金、悬钩子苷H-6、刺五加苷A和仙鹤草素已证明在体外和体内模型中具有相当大的治疗潜力。
总体而言，这些化合物通过抑制碳水化合物消化酶、降低空腹血糖浓度、抑制肝脏糖异生、促进糖原合成以及通过激活磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B（PI3K/Akt）信号通路增强胰岛素敏感性来改善血糖控制。安石榴苷、维沙拉金和诃子酸已被证明可抑制碳水化合物消化酶。诃子酸在Caco-2细胞中下调麦芽糖水解和麦芽糖酶活性，表明这些鞣花单宁具有抑制餐后血糖升高的潜力。安石榴苷表现出体外抗糖化特性，而老鹳草素降低了高脂饮食（HFD）喂养大鼠中晚期糖基化终产物（AGE）的积累，表明它们具有减轻与AGE积累相关的糖尿病并发症的潜力。
此外，安石榴苷、格兰地宁、诃子酸、柯里拉京、老鹳草素和大卫素的降血糖作用已在化学和饮食诱导的糖尿病和胰岛素抵抗实验动物模型中得到记录。格兰地宁的降血糖效果优于格列本脲（一种已知的磺脲类抗糖尿病药物）。机制研究表明，安石榴苷、诃子酸和老鹳草素的降血糖活性是通过上调葡萄糖摄取和胰岛素信号传导等机制介导的。安石榴苷和诃子酸分别被证明可促进L6肌管和3T3-L1脂肪细胞中的葡萄糖摄取，而为期4周的口服老鹳草素给药改善了HFD喂养大鼠的胰岛素抵抗（HOMA-IR）。在HFD/STZ诱导的2型糖尿病动物中，安石榴苷和诃子酸通过增加胰岛素受体（IR）、胰岛素受体底物-1（IRS-1）、蛋白激酶B（Akt）和葡萄糖转运蛋白4型（GLUT4）的表达来发挥血糖控制作用，从而改善胰岛素信号传导。这些蛋白在外周组织胰岛素介导的葡萄糖摄取中起重要作用。因此，安石榴苷和诃子酸对它们的上调强烈促进了鞣花单宁的葡萄糖摄取调节作用。此外，在HFD/STZ诱导的小鼠中观察到的安石榴苷对胰岛素信号蛋白（Akt和PI3K）的上调潜力伴随着对糖异生和糖原生成酶的调节作用。在200 mg/kg的口服剂量下，安石榴苷降低了磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶（一种催化糖异生途径限速步骤的酶）的肝脏表达。同时，它降低了糖原合成酶激酶-3的肝脏活化，导致肝脏糖原合酶表达增加和糖原含量升高。在暴露于高葡萄糖浓度（30 mM）48小时的安石榴苷处理的HepG2细胞中也观察到类似效果，表明安石榴苷通过抑制糖异生和刺激糖原生成来发挥血糖控制作用。值得注意的是，在动物模型中安石榴苷比二甲双胍更有效，表明它可能是一种有前景的用于2型糖尿病患者临床研究的营养保健品。
除了改善胰岛素敏感性外，鞣花单宁已被证明对胰岛素分泌具有调节潜力。先前的一项研究表明，仙鹤草素、维沙拉金、卡斯塔拉金、悬钩子苷H-6、刺五加苷A和仙鹤草素在STC1细胞中剂量依赖性地诱导胰高血糖素样肽-1（GLP1）分泌。GLP1是一种已知的肠促胰岛素激素，可增强胰腺β细胞葡萄糖依赖性胰岛素分泌，表明这些鞣花单宁具有胰岛素刺激效应的潜力，从而增强血糖控制。
总体而言，现有证据表明鞣花单宁通过涉及增强胰岛素信号传导和分泌、改善葡萄糖转运和血糖控制、减轻糖尿病并发症以及抑制碳水化合物消化的互补机制发挥抗糖尿病作用。它们同时调节多种途径的能力凸显了它们作为管理2型糖尿病相关代谢紊乱的有前景的多靶点治疗剂的潜力。
5.5.2. 抗高血压潜力
高血压是MetS的主要组分，也是心血管疾病、中风和慢性肾脏病的重要危险因素。MetS中高血压的发展与胰岛素抵抗、内皮功能障碍、氧化应激、慢性炎症和肾素–血管紧张素–醛固酮系统过度激活密切相关。越来越多的证据表明，包括老鹳草素、柯里拉京、安石榴苷、卡斯塔拉金和诃子林酸在内的几种鞣花单宁通过靶向参与血压调节的多种机制表现出抗高血压特性。一项研究表明，柯里拉京、安石榴苷、卡斯塔拉金和诃子林酸在自发性高血压大鼠（SHRs）中剂量依赖性地降低动脉血压。
这些化合物抗高血压活性的主要机制是抑制ACE，从而抑制血管紧张素I向强效血管收缩剂血管紧张素II的转化。因此，ACE抑制降低了外周血管阻力，促进血管舒张，并降低全身血压。实验研究表明，老鹳草素和柯里拉京具有有效的ACE抑制活性，这可能影响它们在SHRs和HFD喂养大鼠中报道的降血压能力。重要的是，在考虑鞣花单宁已记录的抗高血压潜力时，应考虑给药途径、剂量范围、实验模型和治疗持续时间的差异。
在通过静脉给药评估的化合物中，诃子林酸表现出最大的表观急性效力，其ED50为3.2 ± 0.9 mg/kg。单次静脉注射0.5–10 mg/kg的诃子林酸可产生剂量依赖性的动脉血压降低。安石榴苷在0.5–15 mg/kg范围内也产生剂量依赖性抗高血压反应，但ED50较高，为5.4 ± 1.1 mg/kg，表明在相同实验条件下其急性效力低于诃子林酸。卡斯塔拉金和柯里拉京表现出相当但稍弱的急性效应，ED50值分别为6.3 ± 1.2和6.7 ± 1.4 mg/kg。因此，根据ED50值，急性降血压效力的大致顺序为诃子林酸 > 安石榴苷 > 卡斯塔拉金 ≈ 柯里拉京。这些发现特别值得注意，因为这些化合物是在可比条件下评估的，使得ED50值可用于评估其相对急性抗高血压活性。
老鹳草素的抗高血压活性似乎特别有趣，因为与现有证据主要基于静脉给药的化合物不同，老鹳草素在口服给药后已证明具有活性。单次口服5 mg/kg体重可显著降低SHRs的收缩压和舒张压。这一发现表明老鹳草素在胃肠道给药后可发挥抗高血压作用，尽管其吸收、代谢和循环代谢产物的贡献需要进一步研究。口服活性从转化角度特别相关，因为用于营养或药理应用的化合物通常口服给药。事实上，鞣花单宁的肠道代谢产物尿石素A和B在0.0001 mM时具有比老鹳草素（55%）更强的ACE抑制活性（75%），这进一步解释了口服老鹳草素的强效抗高血压特性。可能口服的老鹳草素被代谢为尿石素，从而增强更强的ACE抑制作用和降血压效果。
此外，老鹳草素抑制ACE的IC50在Ueno等人（1988）的研究中为0.4 mM，而Lin等人（2008）报道的IC50为13.22 μM。Looi等人（2021）随后报道在0.0001 mM时约有55%的ACE抑制。尽管这些数值共同支持ACE抑制潜力，但所报道效力之间的显著差异应谨慎解释，因为体外ACE抑制高度依赖于测定条件、底物浓度、酶来源和实验方法。因此，所报道的IC50值不应在没有方法学归一化的情况下跨研究直接排名。尽管如此，ACE抑制为老鹳草素的降血压效应提供了合理的机制解释。
进一步的证据表明，老鹳草素可能通过超出ACE抑制的机制发挥抗高血压作用。在高脂饮食喂养的Sprague–Dawley大鼠中，为期四周的口服老鹳草素给药（3.125–100 mg/kg）降低了平均收缩压，在3.125 mg/kg时观察到显著效果。这伴随着血清胰岛素和肾素浓度的降低以及晚期糖基化终产物（AGEs）积累的减少。肾素的减少特别相关，因为肾素通过将血管紧张素原转化为血管紧张素I来启动RAAS级联反应。因此，抑制肾素可以补充ACE抑制，并提供对RAAS介导的高血压更全面的减弱。此外，AGEs的减少可能与血管保护相关，因为过量的AGE积累可促进氧化应激、内皮功能障碍和血管僵硬，所有这些都可导致高血压。血清胰岛素的伴随降低也提出了老鹳草素可能通过代谢效应间接改善血压的可能性，特别是在饮食诱导的代谢功能障碍背景下。
尽管现有证据令人鼓舞，但大多数研究是在实验模型上进行的，可用的临床证据有限。此外，在比较个别鞣花单宁的相对效力时，应考虑剂量、治疗持续时间、实验模型和鞣花单宁生物利用度的差异。需要设计良好的人体临床试验来确定鞣花单宁作为代谢综合征患者抗高血压药物的长期疗效、最佳剂量和安全性。
5.5.3. 抗血脂异常、抗肥胖和心脏保护潜力
血脂异常和肥胖是MetS的标志性特征，通过促进胰岛素抵抗、内皮功能障碍、慢性炎症和动脉粥样硬化而显著促进CVD。越来越多的证据表明，几种鞣花单宁，特别是老鹳草素、柯里拉京、安石榴苷和月见草素B，通过调节脂质代谢和能量稳态表现出降脂特性，有证据支持其抗血脂异常、抗肥胖和心脏保护特性。
在HFD/STZ诱导的2型糖尿病C57BL/6J小鼠中，为期四周的口服给药100–200 mg/kg安石榴苷剂量依赖性地降低血清甘油三酯（TG）和总胆固醇（TC）浓度。降脂作用伴随着肝脏磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶（PEPCK）的抑制、通过激活糖原合酶（p-GS）和抑制糖原合酶激酶-3β（p-GSK3β）增加糖原合成，以及增强PI3K/p-Akt信号传导。这些发现表明安石榴苷的抗血脂异常作用可能与胰岛素信号传导的恢复和肝脏葡萄糖代谢的改善密切相关。由于胰岛素信号传导受损促进过度的肝脏糖异生并导致脂质代谢异常，激活PI3K/Akt通路可间接减少血脂异常的代谢驱动。此外，IL-6、TNF-α和MCP-1的抑制表明安石榴苷可减轻炎症相关的代谢功能障碍。这与心脏保护特别相关，因为慢性低度炎症、血脂异常和胰岛素抵抗是内皮功能障碍和心血管损伤的相互关联驱动因素。
老鹳草素和诃子酸表现出显著的抗肥胖和抗血脂异常作用，这些作用似乎与信号传导和葡萄糖代谢的调节有关。诃子酸通过激活PPARγ信号传导并增加脂联素水平、GLUT-4和C/EBP-α表达以及分化脂肪细胞中的葡萄糖摄取来增强前脂肪细胞分化。PPARγ的激活伴随C/EBP-α的增加，表明诃子酸对脂肪生成和脂质储存的协调转录调节。此外，脂联素产生的增强可改善胰岛素敏感性并促进代谢稳态，这可能与观察到的增强GLUT-4信号传导和细胞葡萄糖摄取有关。总的来说，这些效应表明诃子酸可通过协调的PPARγ/C/EBP-α–脂联素和GLUT4通路增强胰岛素介导的代谢信号传导，从而改善葡萄糖利用和脂质代谢。在HFD喂养的Sprague–Dawley大鼠中，相对低剂量的老鹳草素（5和10 mg/kg）给药四周可降低血浆TG、LDL-胆固醇和TC，同时增加HDL-胆固醇。这些效应伴随着空腹血糖降低、HOMA-IR和葡萄糖耐量改善，以及循环胰岛素和脂联素增加。脂联素的升高是一个显著效应，因为据报道脂联素可增强脂肪酸氧化、改善胰岛素敏感性并发挥抗炎和心脏代谢作用。Moorthy等人（2022）的研究进一步表明，老鹳草素还增加了PPARα表达，这是一种促进肝脏和全身脂肪酸氧化并促进脂质清除的核受体。因此，老鹳草素的降脂活性可能涉及同时改善胰岛素敏感性和刺激脂肪酸分解代谢。
柯里拉京也表现出可观的抗血脂异常和抗肥胖潜力。对HFD喂养的C57BL/6小鼠进行十五周口服给药，剂量依赖性地降低TG、TC、LDL-胆固醇、游离脂肪酸和脂肪酸结合蛋白4（FABP4），同时增加HDL-胆固醇。这些变化伴随着空腹血糖和胰岛素降低、葡萄糖和胰岛素耐量改善、胰岛素敏感性增强和HOMA-IR降低。特别值得注意的是FABP4的减少，这是一种与脂肪酸通量增加、胰岛素抵抗和心脏代谢风险相关的脂肪细胞来源脂质结合蛋白。因此，循环游离脂肪酸的减少可能表明脂肪脂质动员调节的改善和异位脂质沉积的减少。在Liao等人（2022）的研究中，柯里拉京还降低了ALT和AST水平，并降低了非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）“活动评分”，证明了对肝脏脂质相关损伤的保护。这些效应表明柯里拉京可能中断脂肪组织–肝脏轴病理，其中过量的脂肪来源脂肪酸导致肝脏脂肪变性、胰岛素抵抗和全身性血脂异常。
月见草素B的作用似乎更偏向抗肥胖，尽管现有证据来自非哺乳动物模型。用640 μM月见草素B处理减少了葡萄糖暴露的秀丽隐杆线虫中的脂肪积累，这一效应与参与脂肪生成和脂肪酸去饱和的基因下调有关。这一观察结果表明月见草素B可能直接作用于控制从头脂质合成和脂肪酸组成的途径，从而限制脂质储存。尽管这一发现为抗肥胖效应提供了机制支持，但其转化意义应谨慎解释，因为该研究是在秀丽隐杆线虫中进行的，且浓度相对较高。
现有证据表明，鞣花单宁可在多个相互关联的层面靶向代谢综合征，包括脂质合成和氧化、脂肪组织功能、胰岛素信号传导、肝脏脂质积累和炎症。通过改善脂质代谢、减少脂肪组织积累和减轻代谢功能障碍，鞣花单宁可有助于预防与MetS相关的动脉粥样硬化和其他心血管并发症。然而，大多数证据仍是临床前的。需要进一步的药理学和机制研究以及临床研究来确定其直接的心脏保护作用，并确定其在心血管疾病中的治疗价值。
5.5.4. 抗氧化、抗炎和组织保护潜力
氧化应激和慢性低度炎症是MetS的基本驱动因素，导致胰岛素抵抗、内皮功能障碍、血脂异常、高血压和进行性组织损伤。因此，能够同时减轻氧化损伤和
