综述：探讨全基因组复制对鲑科鱼类lincRNA库的影响

《International Journal of Molecular Sciences》：Exploring the Effect of Whole-Genome Duplication on Salmonid LincRNA Repertoire

　　

铁死亡（ferroptosis）和铜死亡（cuproptosis）的发现极大地拓展了程序性细胞死亡的图景。青蒿琥酯（ART）是青蒿素（artemisinin）的半合成衍生物，除经典的抗疟作用外，还表现出包括抗癌和神经保护在内的多效性药理活性。然而，目前尚缺乏系统整合ART在调节铁死亡和铜死亡中作用的综述。本综述通过综合近期进展弥补了这一空白。首先概述了铁死亡和铜死亡的独特核心机制；随后总结了大量关于ART在癌症中诱导铁死亡的证据，主要通过破坏铁稳态（如稳定转铁蛋白受体（TFRC）、促进铁蛋白自噬）和削弱抗氧化防御系统（如抑制System Xc?/谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）轴、靶向过氧化物氧还蛋白）。相比之下，ART的抗铜死亡作用目前仅限于帕金森病（PD）模型，其机制是通过上调星形胶质细胞金属硫蛋白2A（MT2A）螯合过量铜——这是迄今为止唯一经证实的ART相关铜死亡调节机制。研究人员进一步描绘了铁死亡与铜死亡在共享代谢节点（包括谷胱甘肽耗竭、线粒体功能障碍和活性氧（ROS）放大）上的串扰，并将其作为一个生成假设的框架。这种相互作用提示，ART与功能性纳米材料联用时理论上有可能同步激活两种死亡通路，但目前仍缺乏ART作为单一药物直接实现双通路协同的实验验证。最后，研究人员讨论了ART在癌症治疗、神经退行性疾病和肝纤维化中的转化前景，以及当前的挑战和未来方向。ART充当背景依赖性调节剂：促铁死亡活性在多种疾病模型中明确，而抗铜死亡活性目前仅限于PD并需进一步验证。对ART背景特异性效应的系统表征为未来设计基于ART的靶向金属依赖性细胞死亡的联合治疗策略提供了临床前依据，但仍有待进一步验证。

1. 引言
1.1 程序性细胞死亡概述：从凋亡到铁死亡和铜死亡
程序性细胞死亡（PCD）是维持组织稳态、清除异常或冗余细胞的关键生物学过程。经典的非炎性凋亡（apoptosis）长期受到广泛研究，而新发现的铁死亡和铜死亡——分别由铁和铜代谢紊乱驱动——因在癌症和神经退行性疾病中的作用而备受关注。

1.2 铁死亡和铜死亡的发现、定义及病理生理意义
铁死亡由Stockwell实验室于2012年首次命名，核心机制是细胞内亚铁离子（Fe²⁺）经Fenton反应催化脂质过氧化，导致质膜损伤和细胞死亡，特征为GPX4等抗氧化防御系统失活。铜死亡由Tsvetkov和Golub团队于2022年在Science上正式命名，定义为过量铜离子在线粒体内蓄积，直接靶向三羧酸（TCA）循环中的脂酰化蛋白（如二氢硫辛酰胺S-乙酰转移酶（DLAT）），引发蛋白毒性应激。二者在形态、生化特征和调控通路上不同于凋亡、坏死性凋亡和焦亡，并参与肿瘤发生、耐药与转移及帕金森病和阿尔茨海默病等神经退行性疾病的发病过程。

1.3 ART：从抗疟药到癌症/神经保护的多效药物
ART是青蒿素的水溶性半合成衍生物，最初作为强效抗疟药开发。近年研究发现其具有广谱抗肿瘤活性，机制涉及ROS生成、凋亡诱导、血管生成抑制和细胞周期阻滞等。ART还可通过调节铁代谢和抑制GPX4特异性诱导肿瘤细胞铁死亡。在神经系统疾病模型中，ART表现出神经保护作用，可通过调节金属稳态（如上调MT2A）在阿尔茨海默病和帕金森病模型中发挥保护效应。

1.4 本综述的目标与框架
目前缺乏整合铁死亡、铜死亡与ART的综述。通过系统检索2012年1月至2026年6月的PubMed、Web of Science和Scopus数据库，本综述区分了已确认机制（Level A）与背景特异性或假设性机制（Level B/C），并将后者明确框定为可检验的假设。综述分章节阐述铁死亡和铜死亡的独立机制（第2节）、ART诱导铁死亡（第3节）、ART调节铜死亡（第4节）、两者串扰与协同（第5节）、临床前治疗意义（第6节）以及挑战与展望（第7节）。

2. 铁死亡与铜死亡的分子机制
2.1 铁死亡的核心机制
铁死亡依赖铁并由脂质过氧化驱动。核心机制包括三方面：（i）铁稳态破坏：TFRC介导的铁摄取增加，NCOA4介导的铁蛋白自噬（ferritinophagy）；（ii）ACSL4与LPCAT3将多不饱和脂肪酸酶促掺入膜磷脂；（iii）以System Xc?/GSH/GPX4轴为主的抗氧化防御系统崩溃，并涉及FSP1/CoQH2、DHODH、GCH1/BH4等平行分支。各分支的相对贡献存在显著的细胞类型和背景差异。

2.2 铜死亡的核心机制
铜死亡以线粒体铜过载、脂酰化TCA循环蛋白聚集和蛋白毒性应激为特征。关键调控节点包括铜输入蛋白CTR1和ZnT1、输出蛋白ATP7A/B、线粒体还原酶FDX1（介导Cu²⁺还原为Cu⁺）以及脂酰化修饰机器（LIAS、LIPT1）。过量的线粒体Cu⁺直接结合脂酰化残基，诱导异常寡聚化，同时使铁硫簇蛋白失稳，最终导致蛋白毒性应激。该领域尚处于早期阶段，大部分机制数据来源于少数细胞系在超生理浓度铜离子载体elesclomol处理下的研究。

2.3 铁死亡与铜死亡的比较与联系
2.3.1 驱动离子与触发途径
铁死亡由细胞内不稳定亚铁离子（Fe²⁺）驱动，Fe²⁺经Fenton反应催化脂质过氧化物生成；经典触发途径包括抑制System Xc?导致谷胱甘肽耗竭、直接抑制GPX4，或使FSP1-CoQ10轴失活。铜死亡由过量铜离子（主要是线粒体中的Cu⁺）驱动，其触发依赖线粒体铜蓄积，通常由铜离子载体（如elesclomol）或铜稳态紊乱（如CTR1过表达、ATP7A/B功能障碍）造成，直接靶向脂酰化蛋白（如DLAT）并破坏铁硫簇蛋白。

2.3.2 形态与生化特征差异
铁死亡细胞典型表现为线粒体萎缩、膜密度增加、嵴减少或消失，最终质膜破裂；核心生化标志是细胞膜上多不饱和脂肪酸磷脂来源的过氧化产物（如MDA、4-HNE）大量积累。铜死亡的形态特征仍在研究中，不引起典型铁死亡样线粒体萎缩；其核心生化特征为脂酰化蛋白（如DLAT）异常寡聚聚集和铁硫簇蛋白降解，并严格依赖线粒体有氧呼吸和氧化磷酸化，而铁死亡不绝对依赖线粒体功能。

2.3.3 共享代谢节点
铁死亡和铜死亡在谷胱甘肽（GSH）耗竭、线粒体功能障碍和ROS爆发等代谢节点交汇。GSH是GPX4辅因子和细胞内主要铜螯合剂，GSH耗竭可同时增敏两种死亡模态。铜死亡直接破坏TCA循环和电子传递链，可能营造促脂质过氧化微环境；铁死亡产生的脂质过氧化物和ROS也可损伤线粒体。作者指出，共享代谢节点的证据多来自非ART药物（如erastin、BSO、elesclomol），双向放大仅在超生理金属浓度的合成纳米平台中证实，存在细胞类型特异性。

3. ART诱导铁死亡的机制
3.1 ART的化学性质与药理学基础
ART的过氧桥（-O-O-）对其药理活性至关重要。ART在体内被酯酶快速水解为活性代谢物双氢青蒿素（DHA）。抗疟作用依赖铁依赖性过氧桥断裂产生自由基，这也与ART诱导癌细胞氧化应激相关细胞死亡（如铁死亡）的能力有关。本综述强调应区分铁死亡相关生化改变与经实验验证的铁死亡细胞死亡，后者需通过铁螯合剂（如deferoxamine）和亲脂性抗氧化剂（如ferrostatin-1、liproxstatin-1）抑制细胞死亡以及脂氢过氧化物积累来确认。

3.2 靶向铁代谢相关蛋白
3.2.1 结合TFRC并阻断其与HSPA9的相互作用
在胃癌细胞