《International Journal of Molecular Sciences》：Neurobiological and Neuroimmune Mechanisms Linking Chronic Pain, Sleep Disturbances and Mental Health Disorders
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慢性疼痛、睡眠障碍以及焦虑和抑郁等精神健康障碍经常共存，形成一种自我强化的循环，损害日常功能和生活质量。慢性疼痛由外周和中枢敏化驱动，后者通过小胶质细胞-星形胶质细胞双向串扰和适应不良的神经可塑性得以维持。睡眠不良通过炎症和昼夜节律紊乱放大疼痛。血清素、多巴胺
慢性疼痛、睡眠障碍以及焦虑和抑郁等精神健康障碍经常共存，形成一种自我强化的循环，损害日常功能和生活质量。慢性疼痛由外周和中枢敏化驱动，后者通过小胶质细胞-星形胶质细胞双向串扰和适应不良的神经可塑性得以维持。睡眠不良通过炎症和昼夜节律紊乱放大疼痛。血清素、多巴胺和去甲肾上腺素的失衡，连同边缘系统改变和下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴失调，共同导致共病焦虑和抑郁。升高的促炎细胞因子（IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α）、NF-κB驱动的神经炎症以及线粒体氧化应激是关键分子连接。基于既往证据，本综述提出一个更新的三元机制框架，描述慢性疼痛、睡眠障碍与焦虑和抑郁障碍之间的相互强化关系。因此，靶向炎性细胞因子、小胶质细胞和星形胶质细胞活化、神经递质失衡以及心理功能障碍的治疗策略，可能有助于解决这些相互关联的疾病背后共享的神经免疫和神经可塑性机制。
**1. 引言**
慢性疼痛、睡眠障碍与焦虑、抑郁等精神健康共病高度普遍，常以双向方式共存并相互影响。美国约5020万成年人（占20.5%）经常或每日经历疼痛，且更易出现活动受限和缺勤。女性慢性疼痛患病率（45%）高于男性（31%）。中枢敏化被定义为中枢神经系统伤害性神经元对正常或阈下传入输入的反应性增强，是慢性疼痛持续和放大的核心机制。约三分之一的美国成年人终生受焦虑障碍影响；2022年数据显示18.2%报告焦虑症状，21.4%报告抑郁症状。睡眠紊乱与焦虑和抑郁障碍密切相关，并加剧疼痛感知和情绪失调。尽管临床和流行病学重叠明显，连接慢性疼痛、睡眠障碍与精神健康障碍的生物学机制仍未完全阐明。本综述提出一个由慢性疼痛、睡眠障碍和焦虑/抑郁组成的三元机制框架，三者构成双向自我强化网络，各组分可相互诱发或加重。
**2. 文献检索策略**
采用叙述性综述方法，检索PubMed和Google Scholar数据库，关键词包括“chronic pain”“central sensitization”“microglia”“astrocytes”“depression”“anxiety”“sleep disturbances”“neuroinflammation”“cytokines”“HPA axis”“monoaminergic systems”“mitochondrial dysfunction”等。纳入2015至2026年间同行评审的原始研究和综述，优先纳入近十年文献，同时纳入奠基性经典研究。最终纳入75篇研究。
**3. 慢性疼痛的最新概述**
外周和中枢敏化动态交互驱动持续性疼痛超敏，表现为痛觉过敏和异常性疼痛。外周敏化指外周感觉神经元在组织损伤或炎症部位释放的炎症和免疫介质作用下激活阈值降低、反应性增强。前列腺素、缓激肽、TNF-α、IL-1β和IL-6通过瞬时受体电位通道和电压门控钠通道与感觉神经末梢相互作用，降低激活阈值并增加传入放电频率。中枢敏化是中枢神经系统伤害性神经元对正常或阈下传入输入反应性增强的表现，是适应不良的中枢可塑性核心表现，以自发神经元活动增高、激活阈值降低和感受野扩大为特征。谷氨酸依赖性NMDA受体激活在急性疼痛向慢性疼痛转化中起关键作用，持续去极化移除NMDA受体的镁离子阻断，促使钙内流并激活细胞内信号级联，增强突触效能。慢性疼痛还与脊髓背角等关键疼痛处理区域小胶质细胞和星形胶质细胞的持续活化密切相关。组织损伤释放ATP和HMGB1等危险相关分子，通过CSF1–CSF1R、P2X4、p38 MAPK和IRF8/IRF5信号通路启动小胶质细胞活化，释放IL-1β、TNF-α和脑源性神经营养因子（BDNF）。这些介质增强兴奋性突触传递和NMDA受体活性，并通过NF-κB、JAK–STAT3、Notch–Olig2–Wnt和TGF-β/Smad通路促进反应性星形胶质增生。活化的小胶质细胞与星形胶质细胞之间形成自我延续的神经炎症反馈回路，维持中枢敏化和适应不良的突触可塑性。小胶质细胞来源的BDNF导致KCC2下调和背角神经元抑制性控制丧失，星形胶质细胞功能障碍则促进细胞外谷氨酸积累和GABA能抑制张力降低。中枢敏化还涉及上脊髓回路，包括丘脑、前额叶皮层（PFC）、前扣带皮层（ACC）、岛叶以及导水管周围灰质（PAG）介导的下行调节改变。
**4. 睡眠障碍作为疼痛敏化的驱动因素**
**4.1 连接睡眠障碍与疼痛敏化的神经回路**
慢性应激和持续疼痛与N3期修复性睡眠减少相关。实验性睡眠片段化研究发现N3睡眠减少伴随IL-6和TNF-α产生增加及疼痛敏感性增高。伏隔核、外侧下丘脑区、腹侧被盖区、乳头体上核、中缝背核和蓝斑核等区域同时调节睡眠和疼痛处理。伏隔核中表达多巴胺D1受体的神经元激活可同时增强伤害性敏感性和抑制非快速眼动（NREM）睡眠。腹侧被盖区通过协调谷氨酸能和GABA能神经元活动，经多巴胺能投射至内侧前额叶皮层调节疼痛感知和睡眠-觉醒动态。
**4.2 睡眠剥夺对伤害性阈值的影响**
睡眠剥夺显著影响伤害性处理，尤其在纤维肌痛患者中降低疼痛阈值并放大疼痛敏感性。奥尔堡大学一项对照研究显示，健康受试者24小时完全睡眠剥夺显著降低冷痛阈值和袖带诱导的耐受阈值，并损害条件性疼痛调节，提示睡眠剥夺增强敏化过程并损害内源性疼痛抑制。一项盲法交叉研究显示，部分睡眠限制在特定偏头痛亚组中适度增加疼痛敏感性，尤其在发作疼痛强度较低、畏光明显或睡眠相关性偏头痛患者中，热痛和压力痛阈值降低。
**4.3 睡眠剥夺影响睡眠分子通路：昼夜节律基因（CLOCK、BMAL1）、褪黑素信号及HPA轴失调**
核心时钟基因CLOCK、BMAL1和PER1调控代谢、免疫和神经元活性相关基因的节律性表达。81名参与者的研究发现，睡眠剥夺降低CLOCK和BMAL1表达而增加PER1。纤维肌痛患者24小时尿6-硫酸褪黑素（aMT6s）分泌紊乱与压力疼痛阈值降低、扳机点数量增加及睡眠质量下降显著相关。褪黑素通过结合免疫细胞上MT2受体抑制髓过氧化物酶（MPO）活性和NF-κB信号，减少IL-1β、IL-6和TNF-α等促炎介质产生；还通过抑制磷脂酶A2（PLA2）介导的花生四烯酸释放、下调5-脂氧合酶（5-LOX）和环氧合酶-2（COX-2）减少白三烯和前列腺素合成，并抑制诱导型一氧化氮合酶（iNOS）和COX-2表达，减少一氧化氮（NO）和前列腺素E2（PGE2）产生。褪黑素还上调超氧化物歧化酶（SOD）、过氧化氢酶（CAT）、谷胱甘肽过氧化物酶等抗氧化防御系统。其代谢产物AFMK（N1-乙酰-N2-甲酰-5-甲氧基犬尿氨酸）作为强效抗氧化剂中和自由基并抑制脂质过氧化。睡眠剥夺还与HPA轴失调密切相关，单夜完全睡眠剥夺可放大健康成人基线和心理社会应激源诱导的皮质醇反应，提示HPA轴反应性增强。
**4.4 疼痛强度与睡眠质量之间的双向反馈**
睡眠与慢性疼痛的交互作用本质上是双向和多因素的。睡眠障碍通过破坏N3睡眠、释放促炎细胞因子（如IL-6、TNF-α）以及扰乱昼夜节律基因、褪黑素信号和HPA轴增强疼痛敏感性。相反，持续疼痛使睡眠结构碎片化，减少总睡眠时间并选择性抑制修复性N3睡眠。这一自我强化循环进一步被焦虑和抑郁等心理共病加剧。
**5. 心理共病与情绪失调的共享神经生物学机制**
**5.1 慢性疼痛与抑郁和焦虑的临床关联**
慢性疼痛人群中相当大比例存在临床显著的抑郁或焦虑症状。慢性疼痛合并抑郁和焦虑的患病率约为无慢性疼痛者的五倍。疼痛相关残疾程度越高的患者抑郁症状越严重、睡眠质量越差，睡眠障碍在疼痛与情绪障碍之间起中介作用。
**5.2 连接疼痛、睡眠和情感功能障碍的单胺能失调**
慢性疼痛和持续应激与血清素能、多巴胺能和去甲肾上腺素能神经传递失调相关。实验性啮齿动物模型显示，慢性疼痛诱导的抑郁样行为伴随海马和脊髓等关键脑区血清素水平降低和受体功能障碍，阿米替林或氟西汀可部分恢复血清素能张力并缓解疼痛相关情感症状。神经病理性疼痛增强中缝背核5-HT神经元活性，导致觉醒增加和NREM睡眠减少，米氮平或选择性5-HT2A拮抗剂可逆转这些效应。临床上SNRIs如度洛西汀60 mg/day可同时改善抑郁症状和疼痛。TCAs如阿米替林约25 mg/day剂量即可产生镇痛效果。多巴胺系统在慢性疼痛、睡眠障碍和情绪障碍共病中起关键作用。中脑边缘多巴胺系统是连接疼痛、失眠和抑郁的关键界面，D1受体部分激动和D2受体拮抗的药理学操作在神经病理性疼痛模型中产生镇痛和催眠效应。伏隔核和前额叶皮层内多巴胺水平及受体表达降低形成低多巴胺能状态，削弱奖赏处理并放大疼痛感知。去甲肾上腺素能系统主要起源于蓝斑核，是疼痛调节的基本抑制通路。慢性疼痛和长期应激可破坏去甲肾上腺素能信号，睡眠剥夺增加啮齿动物蓝斑核中去甲肾上腺素转运体mRNA水平以及啮齿动物和人类血液循环中去甲肾上腺素水平，与蓝斑核活性增强、觉醒增加和睡眠碎片化一致。
**5.3 边缘系统神经可塑性与神经内分泌失调**
70岁以上非痴呆成人的临床研究显示，慢性疼痛对抑郁症状的影响部分由海马体积改变介导，右侧海马可能具有特殊作用。HPA轴在慢性疼痛综合征中经常失调，长期激活可导致皮质醇分泌异常，表现为高皮质醇血症或低皮质醇血症。低皮质醇血症通常在持续高皮质醇血症后出现，反映机体维持高应激输出的能力下降。促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）及其受体在应激诱导的痛觉过敏中起关键作用。
**6. 整合的神经免疫和内分泌机制**
**6.1 神经免疫信号网络与胶质细胞激活**
持续伤害性输入和慢性心理应激维持脊髓背角、边缘系统、海马和下丘脑等中枢疼痛和情绪处理区域小胶质细胞和星形胶质细胞的活化。星形胶质细胞通过JAK–STAT3、NF-κB、Notch–Olig2–Wnt和TGF-β/Smad介导的反应性星形胶质增生维持慢性疼痛，而持续性小胶质细胞活化以CSF1–CSF1R、P2X4、p38 MAPK和IRF8/IRF5通路诱导的小胶质细胞增生为特征。这些通路在自我放大的前馈炎症网络中相互作用，促进持续细胞因子释放，维持中枢敏化并导致睡眠障碍和情绪失调。
**6.2 细胞因子信号、神经炎症与情绪失调**
循环中升高的促炎细胞因子IL-1β、IL-6、IL-8和TNF-α形成共享的神经炎症环境。NF-κB信号是这一炎症反应的主要转录调节因子。IL-1β和IL-6与睡眠连续性受损、睡眠结构改变、突触可塑性降低和抑郁样行为发展密切相关。IL-1β水平升高与失眠严重程度相关，增加NREM睡眠并减少REM睡眠，部分通过NF-κB介导的昼夜节律紊乱实现。IL-1β抑制BDNF信号，损害神经发生和单胺能神经传递。IL-6水平升高与抑郁症状负担增加和睡眠连续性受损相关，并可诱导可逆的抑郁样行为。高IL-6水平与SSRI治疗反应降低有关。IL-8在抑郁和失眠患者中升高，与症状严重程度和治疗反应相关。TNF-α水平升高与抑郁严重程度和失眠持续时间相关，通过HPA轴激活、吲哚胺2,3-双加氧酶（IDO）诱导导致血清素可用性降低以及氧化应激介导的神经炎症发挥作用。性别差异影响慢性疼痛、睡眠障碍和情感障碍的机制，包括脊髓小胶质细胞、CGRP和催乳素信号的差异参与。
**6.3 线粒体功能障碍与氧化应激**
胶质细胞来源的炎症介质和氧化应激损害线粒体功能，促进过量线粒体活性氧（mtROS）产生，进一步放大NF-κB和MAPK依赖性炎症信号。氧化应激诱导的线粒体功能障碍在慢性疼痛和抑郁的病理生理中起核心作用。慢性疼痛中线粒体损伤导致ATP耗竭、神经元过度兴奋和中枢敏化；抑郁中则损害神经元弹性和海马等边缘结构内的情绪处理。
**6.4 HPA轴失调与神经内分泌放大**
炎症信号通路与HPA轴密切相互作用。持续细胞因子升高和胶质细胞激活刺激应激反应通路并改变皮质醇稳态，损害应激适应、促进睡眠碎片化并进一步放大炎症信号。睡眠剥夺增加基础皮质醇水平并增强应激诱导的皮质醇反应，但糖皮质激素信号可能无法充分抑制促炎细胞因子（特别是IL-6）产生，反映HPA与免疫系统之间的相互作用受损。长期暴露于异常糖皮质激素信号与海马功能障碍、情绪处理改变和单胺能神经传递紊乱相关。
**7. 治疗意义与新兴靶点**
**7.1 行为与药理学治疗方法**
认知行为疗法和正念干预是慢性疼痛合并睡眠和精神健康障碍的重要非药物疗法。失眠认知行为疗法（CBT-I）和疼痛认知行为疗法（CBT-P）均可改善纤维肌痛的睡眠参数和疼痛结局，但CBT-I对睡眠维持和镇痛获益的改善更持久。一项研究显示CBT-I组36.7%达到临床显著睡眠效率改善，对照组仅18.5%，且CBT-I组焦虑、抑郁和疼痛灾难化显著降低并维持至随访。普瑞巴林联合帕罗西汀在改善疼痛和抑郁症状负担方面优于其他抗抑郁药组合。
**7.2 细胞因子靶向与神经免疫治疗**
抑郁合并慢性失眠患者常表现促炎细胞因子TNF-α、IL-1β、IL-6升高，抗炎介质IL-10、IL-13、IL-4降低。舍曲林、氯米帕明和曲唑酮等抗抑郁药可能通过增强IL-10介导的抗炎活性部分恢复免疫稳态。度普利尤单抗（靶向IL-4/IL-13信号轴的单克隆抗体）在慢性鼻窦炎伴鼻息肉（CRSwNP）患者中显著改善睡眠质量，但该证据具有人群特异性。IL-37作为IL-1家族抗炎细胞因子，在临床前研究中显示可抑制过度炎症和免疫激活，并可能影响HPA轴活性，但临床相关性尚未确立。
**7.3 胶质细胞靶向治疗策略**
米诺环素、CSF1R抑制剂和NLRP3炎症小体抑制剂等小胶质细胞靶向疗法在减少小胶质细胞活化、神经炎症信号和疼痛超敏方面显示出潜力。星形胶质细胞靶向策略包括EAAT2/GLT-1上调以减少突触谷氨酸积累，连接蛋白-43缝隙连接抑制剂和CXCL1/CXCR2拮抗剂以抑制异常星形胶质细胞通讯。糖皮质激素（地塞米松、泼尼松、甲泼尼龙）提供胶质调节的概念验证，但长期使用受限于系统性毒性和低特异性。
**8. 结论**
慢性疼痛、睡眠障碍和焦虑/抑郁障碍构成高度相互关联的三元组，由共享的神经生物学、神经免疫和神经内分泌机制驱动。外周和中枢敏化、胶质细胞激活和适应不良的神经可塑性维持慢性疼痛，睡眠障碍通过炎症和昼夜节律紊乱加剧伤害性敏感性，单胺能神经传递和边缘回路失调及HPA轴失衡导致抑郁和焦虑高发。非药物干预（认知行为和正念疗法）和药物方法可产生有意义但不完全的改善。靶向细胞因子和胶质细胞的治疗策略是未来重要方向，但多数仍处于临床前或早期临床阶段。未来研究应优先开展整合分子生物标志物、先进神经影像和客观睡眠评估的纵向和转化研究。
