《Human Vaccines & Immunotherapeutics》：Immunogenicity and safety of prophylactic HPV vaccines in people living with HIV: A systematic review and meta-analysis
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摘要
人乳头瘤病毒（HPV）是全球重大公共卫生问题，可导致生殖器疣以及宫颈、肛门、口咽、外阴和阴茎等部位癌症。HIV感染者（PLWH）因慢性免疫抑制而承受不成比例的HPV感染及HPV相关恶性肿瘤负担。研究人员开展了一项系统综述与Meta分析，检索了2006
摘要
人乳头瘤病毒（HPV）是全球重大公共卫生问题，可导致生殖器疣以及宫颈、肛门、口咽、外阴和阴茎等部位癌症。HIV感染者（PLWH）因慢性免疫抑制而承受不成比例的HPV感染及HPV相关恶性肿瘤负担。研究人员开展了一项系统综述与Meta分析，检索了2006年1月至2026年6月期间的六个数据库，未设语言限制。系统综述纳入25项研究；定量Meta分析纳入12项独立研究（HPV16的N=1,493）。采用DerSimonian–Laird随机效应模型经logit变换后，合并血清阳转率为：HPV16 97.8%（95% CI: 94.9–99.1%；I2=89.6%；15个数据集），HPV18 94.2%（95% CI: 86.1–97.7%；I2=95.8%；13个数据集），HPV6 97.0%（95% CI: 93.7–98.6%；I2=66.1%；10项研究），HPV11 97.1%（95% CI: 90.5–99.1%；I2=95.5%；10项研究）。CD4计数是最常报告的免疫应答修饰因素：CD4>350 cells/μL的PLWH中HPV16血清阳转率为98.5%，而CD4≤200 cells/μL者仅为71.1%（ACTG A5240）。三代疫苗均显示出高免疫原性。在病毒学抑制的女性中，九价疫苗两剂次方案不劣于三剂次方案（Papillon随机对照试验）。未报告与疫苗相关的严重不良事件。GRADE证据确定性对HPV16、HPV6和HPV11为中等，对HPV18为低等。预防性HPV疫苗接种在PLWH中可实现跨所有疫苗世代的高血清阳转率。CD4计数显著修饰疫苗应答，强调了在严重免疫抑制发生前进行疫苗接种的重要性。上述发现支持当前国际指南推荐所有PLWH接种HPV疫苗。
**论文解读：HIV感染者中预防性HPV疫苗免疫原性与安全性的系统综述与Meta分析**
**一、研究背景与目的**
人乳头瘤病毒（human papillomavirus, HPV）感染是全球范围内最重要的致癌性传播感染之一，每年约导致69万例新发癌症。HIV感染者（people living with HIV, PLWH）由于慢性免疫抑制，HPV清除能力受损、病毒持续感染风险升高，进展为高级别上皮内病变及恶性肿瘤的速度加快。即使在抗逆转录病毒治疗（antiretroviral therapy, ART）时代，PLWH中HPV相关癌症（包括宫颈癌、肛门癌、口咽癌、外阴癌和阴茎癌）的发病率仍显著高于一般人群，其中肛门癌发病率较普通人群高28至80倍。HIV感染所致的慢性免疫激活、T细胞失调和CD4淋巴细胞进行性耗竭，同时损害体液免疫和细胞免疫，可能限制疫苗诱导抗体应答的幅度和持久性。尽管ART可部分恢复免疫功能，但即使病毒学抑制的PLWH对某些疫苗的应答仍可能弱于HIV阴性人群。
目前有三代预防性HPV疫苗可用：二价疫苗（HPV-2，Cervarix?，靶向HPV16和18型）、四价疫苗（HPV-4，Gardasil?，靶向HPV6、11、16和18型）以及九价疫苗（HPV-9，Gardasil-9?，靶向九种HPV型别）。这些疫苗在无HPV感染的免疫正常人群中显示出近乎完全的保护效力，但关键性试验排除了PLWH，导致该人群存在关键证据空白。此后在PLWH中开展的研究显示疫苗总体安全且具有免疫原性，但应答率较HIV阴性对照低且变异更大，CD4计数、HIV病毒载量和ART状态是疫苗应答的关键决定因素。以往的Meta分析或因过时、局限于特定疫苗型别，或缺乏正式的GRADE评估。此外，尚无Meta分析纳入截至2026年发表的ACTG A5298试验和Papillon随机对照试验。
本研究的目的为：（1）合并PLWH中HPV型别特异性血清阳转率；（2）在因检测方法异质性而无法定量合并时，对几何平均滴度（geometric mean titers, GMTs）进行叙述性综合；（3）探讨CD4计数、ART状态、疫苗世代、性别和年龄组对免疫原性的影响；（4）评估临床效力数据；（5）评估疫苗安全性。
**二、主要技术方法**
研究人员按照PRISMA 2020指南开展系统综述与Meta分析，方案预先在PROSPERO注册（CRD420261416881）。检索策略覆盖六个数据库（PubMed/MEDLINE、Cochrane CENTRAL、CINAHL、Scopus、SCIE、ClinicalTrials.gov），时间范围为2006年1月至2026年6月，无语言限制。共识别228条记录，去除119条重复后，经标题和摘要筛选及全文评估，最终系统综述纳入25项独立研究，其中13项研究提供型别特异性血清阳转数据并纳入定量Meta分析。纳入研究来自13个国家，发表于2009至2026年间，包含8项随机对照试验（RCT）、9项单臂开放标签试验、7项前瞻性队列研究及其他设计类型。
方法学质量评估采用Cochrane RoB-2工具（针对RCT）和纽卡斯尔-渥太华量表（Newcastle-Ottawa Scale, NOS；针对观察性研究）。统计分析采用logit变换结合DerSimonian-Laird随机效应模型合并血清阳转率，异质性通过Cochran’s Q检验和I2统计量量化，并按CD4计数分层（>350、201–350、≤200 cells/μL）、疫苗世代、性别和年龄组进行预设亚组分析。发表偏倚采用漏斗图和Egger回归检验评估，证据确定性采用GRADE框架评估。敏感性分析使用不同连续校正值、限制最大似然（REML）估计器和Freeman–Tukey双反正弦变换验证稳健性。
**三、研究结果**
**1. 免疫原性结局：HPV16血清阳转率**
15个数据集（N=1,493；12项独立研究）提供了HPV16血清阳转数据。合并随机效应阳转率为97.8%（95% CI: 94.9%–99.1%；I2=89.6%）。各研究间阳转率范围从71.1%（Kojic 2014，CD4≤200分层）到100%（Wilkin 2010、Levin 2010、Boey 2021）不等。
**2. 免疫原性结局：HPV18血清阳转率**
13个数据集（N=1,281；12项独立研究）提供了HPV18血清阳转数据，其中Kojic 2014（ACTG A5240）队列的三个CD4分层估计代表一项独立研究。合并阳转率为94.2%（95% CI: 86.1%–97.7%；I2=95.8%）。个体研究阳转率范围为45.0%（Brophy 2018）至96.7%（Levin 2010）。
**3. 免疫原性结局：HPV6和HPV11血清阳转率**
HPV6合并阳转率（10项研究；N=735）为97.0%（95% CI: 93.7%–98.6%；I2=66.1%），HPV11合并阳转率（10项研究；N=796）为97.1%（95% CI: 90.5%–99.1%；I2=95.5%）。
**4. 亚组分析**
CD4计数是最一致报告的免疫应答修饰因素。在ACTG A5240队列（Kojic 2014；N=315）中，HPV16血清阳转率在CD4>350 cells/μL组为98.5%，CD4 201–350 cells/μL组为98.2%，CD4≤200 cells/μL组降至71.1%。按疫苗世代划分，HPV16合并阳转率分别为：四价疫苗97.8%、九价疫苗98.0%、二价疫苗100.0%（单项研究）。Papillon随机对照试验（Konopnicki 2026）在病毒学抑制的HIV感染女性中（HIV RNA<400 copies/mL，中位CD4 649 cells/μL）证明九价疫苗两剂次（第0和6个月）不劣于三剂次（第0、2和6个月）方案。在改良意向性治疗分析（n=90）中，两剂次组对全部九种疫苗基因型的血清阳转率为97.7%（42/43），三剂次组为97.9%（47/48），风险差为0.0024（90% CI: ?0.0886至0.0934），满足预设的非劣效界值0.15（Z=2.7549，p=.0029）。此结果不应外推至病毒学未抑制的女性人群。
ART相关病毒抑制对疫苗应答的增强作用在多研究中一致观察到。Money等人报告病毒载量受抑制女性较可检测病毒血症女性的峰值抗体应答高1.74至3.05倍。Brophy等人亦证明初次接种时病毒载量受抑制的女孩在第7个月对HPV11、16、18型以及第24个月对HPV6、11、18型的GMTs显著更高。
**5. 临床效力与安全性**
ACTG A5298随机对照试验（N=575，≥27岁成人）显示，对持续性肛门HPV感染（定义为间隔至少六个月两次访视检测到同一HPV型别）无统计学显著效力（疫苗效力35%，95.1% CI: ?5%至60%，p=.08），但对持续性口腔HPV感染有88%效力（95.1% CI: 2%–98%，p=.02），中位随访时间为2.0年。VACCAIN-P研究显示，治疗后辅助疫苗接种未能预防高级别肛门上皮内瘤变（HGAIN）复发（疫苗组68.8% vs. 安慰剂组61.3%；p=.38）。
安全性数据显示，来自12项研究（N>2,000）的结果确认HPV疫苗接种在PLWH中安全。注射部位反应（疼痛、红斑、肿胀、硬结）发生率为20–62%，通常为轻度至中度。全身不良事件包括发热、头痛、不适和疲乏，报告率最高达64%，同样为轻度且自限性。所有纳入研究中均未报告与疫苗相关的严重不良事件，亦未观察到疫苗接种后CD4计数或HIV病毒载量的临床显著变化。
**6. 发表偏倚与GRADE评估**
HPV16和HPV18的漏斗图大致对称，Egger检验未显示显著不对称性（p>.05）。GRADE评估显示，初始证据确定性为中等，反映了单臂非对照设计占主导。HPV16、HPV6和HPV11的确证性维持为中等（⊕⊕⊕?），大效应量和观察到的剂量-反应梯度（CD4效应）抵消了异质性带来的降级。HPV18因相当大的异质性（I2=95.8%）降级为低确定性（⊕⊕??）。临床效力结局的确定性评为极低（⊕???）。
**四、讨论与结论**
本系统综述与Meta分析是迄今对PLWH中HPV疫苗免疫原性和效力最全面的综合评估。研究发现，所有三代预防性HPV疫苗在PLWH中均能诱导高血清阳转率：HPV16为97.8%，HPV18为94.2%，HPV6为97.0%，HPV11为97.1%。CD4计数是最一致的疫苗应答修饰因素，CD4≤200 cells/μL时HPV16血清阳转率降至71.1%，而CD4>350 cells/μL时为98.5%，这一梯度支持当前ACIP和WHO指南关于所有PLWH应尽早接种疫苗、且应在有效ART背景下早期接种的建议。HPV18型阳转率最低且异质性最高（I2=95.8%），肯尼亚青少年队列中45%的离群值可能反映了撒哈拉以南非洲地区较高的HPV18背景血清阳性率及围产期获得性免疫抑制。两剂次九价疫苗在病毒学抑制女性中的非劣效性结果对资源有限环境中的项目推广具有重要公共卫生意义。研究局限性包括观察性研究占多数、缺乏免疫抑制人群中HPV疫苗保护的血清学相关保护指标、血清学检测方法异质性以及九价疫苗数据仅来源于两项研究。
研究结论明确指出：HPV疫苗接种在多样化的PLWH人群和所有三代疫苗中均安全且能实现高血清阳转率；CD4计数是体液应答最一致报告的修饰因素，强调应在严重免疫抑制发展前进行疫苗接种；两剂次九价疫苗接种在病毒学抑制女性中不劣于三剂次方案，对资源有限环境中的项目交付具有潜在意义；HPV16、HPV6和HPV11的证据确定性为中等，HPV18为低等，提示需要在该人群中开展进一步高质量研究。上述发现支持当前国际指南推荐所有PLWH尽早接种预防性HPV疫苗。未来研究应优先在多样化PLWH人群中开展随机试验，标准化血清学检测方法以促进跨研究比较，并通过长期随访明确疫苗诱导免疫的持久性。将HPV疫苗接种纳入常规HIV照护计划有望减轻该人群中HPV相关恶性肿瘤的不成比例负担。
