《Biology》：Age and Sex as Moderators of Sleep Architecture in Schizophrenia, Bipolar Disorder, and Unipolar Depression: A Case-Control Polysomnographic Systematic Review and Meta-Regression
编辑推荐：
睡眠结构改变已在主要精神疾病中被证实，但人口学因素对研究间异质性的贡献仍未得到充分表征。本研究对比较精神分裂症（SCZ）、双相障碍（BD）和单相抑郁（UD）与健康对照（HC）的病例对照多导睡眠监测（PSG）研究进行了跨诊断系统综述和元回归分析，并分析了年龄和性
睡眠结构改变已在主要精神疾病中被证实，但人口学因素对研究间异质性的贡献仍未得到充分表征。本研究对比较精神分裂症（SCZ）、双相障碍（BD）和单相抑郁（UD）与健康对照（HC）的病例对照多导睡眠监测（PSG）研究进行了跨诊断系统综述和元回归分析，并分析了年龄和性别这两个因素作为协调化病例对照PSG研究中可能的调节变量。符合纳入标准的研究需报告诊断标准、治疗状态、年龄和性别。由于单相抑郁文献包含发育阶段不同的群体，本研究将儿童/青少年与成人研究分开分析。采用限制性最大似然（REML）估计的随机效应模型合并标准化均数差（SMD）。单变量混合效应元回归模型用以评估研究水平平均年龄和性别构成在各类诊断组内对效应量的调节作用。研究水平平均年龄和性别构成显著调节了未用药精神分裂症中δ睡眠效应量，而研究水平平均年龄显著调节了停药精神分裂症中快动眼睡眠时间（REMT）效应量。在双相障碍中，研究水平平均年龄在躁狂期显著调节REMT效应量，而性别构成调节δ睡眠和快动眼睡眠密度（REMD）效应量。在单相抑郁中，仅在儿童/青少年研究中研究水平平均年龄调节总睡眠时间（TST）效应量，性别构成调节入睡后觉醒（WASO）效应量，而成人样本未见显著调节效应。双相障碍抑郁期未发现显著调节效应。总体而言，人口学构成仅解释了研究间异质性的一小部分。结果的解释受限于研究水平元回归的生态学性质以及残余的研究异质性。
1. 引言
单胺能、胆碱能和谷氨酸能系统，以及涉及褪黑素和皮质醇的昼夜节律和稳态机制，在睡眠调节机制以及主要精神疾病的病理生理学中发挥基本作用。REM睡眠由胆碱能活性促进，并被血清素能和去甲肾上腺素能活性抑制。相应地，REM潜伏期（REML）缩短——重性抑郁障碍（MDD）中最一致的多导睡眠监测发现之一——被归因于单胺能神经传递减少。谷氨酸能丘脑皮层回路参与睡眠振荡的产生，包括非快速眼动（NREM）睡眠期间的睡眠纺锤波，这些在精神分裂症（SCZ）中持续改变。早期研究确定了雌激素对多巴胺活性的调节作用，提示女性患SCZ的风险降低。雌激素可增加蓝斑中去甲肾上腺素水平，该区域与觉醒表达相关，女性中该区域活性可能增加。衰老与昼夜节律和神经内分泌调节的改变有关，包括褪黑素和皮质醇分泌时相提前，以及稳态和昼夜节律促睡眠过程减弱，这些变化导致了与年龄相关的睡眠结构改变。
多导睡眠监测（PSG）研究显示，总睡眠时间（TST）、睡眠效率（SE）、δ睡眠百分比（%DELTA）、REM睡眠时间（REMT）、REM睡眠百分比（%REM）和REML随年龄增长而减少，而入睡潜伏期（SOL）、入睡后觉醒（WASO）以及1期（%ST1）和2期（%ST2）睡眠百分比通常随年龄增长而增加。这些发现得到早期PSG和体动记录仪指标元分析的广泛支持；然而，%ST2、%DELTA和%REM的年龄相关变化仍有争议。
与睡眠结构相关的性别差异也一直被报道。与年龄匹配的男性相比，女性通常表现出更深、更巩固的睡眠，其特征是%DELTA较高，%ST1、%ST2和入睡后觉醒较低。男性性别还与较短的REML相关。同样，在一项包含PSG和体动记录仪数据的元分析中，与年龄匹配的男性相比，女性的TST更长，但SOL略有延长。
关于REM密度（REMD）的大规模规范性数据仍然稀缺，且各研究的评分方法并不总是一致。尽管一些研究报告了与年龄相关的REMD减少，但其他研究未能重复这一发现。同样，关于REMD性别差异的证据有限，一项研究报告男性和女性之间无显著差异。更普遍而言，健康成年人在PSG睡眠测量中表现出较大的个体内和个体间变异性。
元分析一致地识别出几种主要精神疾病中睡眠结构的异常，包括SCZ、分裂情感性障碍（SZA）、MDD和双相障碍（BD）。然而，人口学特征对这些异常中研究间变异的贡献程度受到的关注相对较少。一项关于人口学子组差异的系统综述报告，与HC相比，男性MDD患者REM睡眠测量值改变，而女性MDD患者更常表现为睡眠连续性受损和1期睡眠延长。在男性SCZ患者中，描述了REMT延长但REML正常。同一综述发现，支持MDD患者中与年龄相关的睡眠结构差异的证据有限。
本研究旨在使用协调化的混合效应元回归分析，探讨年龄和性别作为研究水平调节变量，对精神分裂症、双相障碍和单相抑郁中PSG睡眠结构病例对照差异的影响。
2. 材料与方法
当前分析中包含的研究来源于作者先前发表的协调化系统综述和元分析，涉及精神分裂症（SCZ）和双相障碍（BD）的睡眠结构。这些数据集根据更新的纳入标准重新组装和协调化。所有符合条件的研究均被重新筛选，以确保符合当前对年龄、性别和治疗状态报告的要求。不符合这些标准的研究在分析前被排除。
先前关于重性抑郁障碍（MDD）的元分析采用了异质性纳入标准，包括限制于早发样本、聚焦于选定的睡眠参数（如REM睡眠），或PSG结局报告不完整。此外，一些综合研究合并了异质性抑郁表型，包括季节性情感障碍以及广泛定义或未经操作性定义的MDD，导致纳入样本之间存在显著的诊断变异性。
为解决这些局限性，本研究额外组装了一个协调化的复发性、非精神病性、停药的单相抑郁（UD）病例对照研究数据集，目的是提高诊断特异性和方法学一致性。该数据集为后续检验年龄和性别作为睡眠结构研究水平调节变量的元回归分析提供了统一基础。UD的纳入标准与SCZ和BD数据集应用的标准保持一致，以确保各诊断组之间的可比性。
2.1. 数据库检索（UD vs. HC）
在PubMed和PsycINFO中进行了系统性文献检索，时间范围为1946年11月1日至2026年6月15日。两个数据库均采用相同的检索策略，检索词为“(sleep OR sleep*) AND (polysomnogra* OR EEG) AND depress*”。未设置语言限制。检索获得PubMed记录4358条，PsycINFO记录3046条。经去除重复记录（4059条）后，剩余3345条记录进入筛选。全文评估确定68项符合条件的研究。其中，3277项因缺乏PSG睡眠数据而被排除，7项因与已发表数据集的患者样本重叠而被排除。最终，61项研究纳入UD vs. HC元分析。研究合格性由两位作者独立评估。PRISMA流程图和清单分别见图1和补充文件S2。PRISMA流程图仅展示了新进行的停药UD vs. HC系统综述的研究筛选过程，该综述是为组装本研究的协调化UD数据集而进行的。SCZ和BD纳入的研究来源于先前发表的协调化系统综述和元分析。由于这些数据集不是通过本研究新文献检索识别出来的，其原始PRISMA流程图已在相应出版物中报告，故此处不再重复。综述方案未进行前瞻性注册。
2.2. 纳入标准
为确保各诊断组之间的方法学可比性，所有协调化数据集（SCZ、BD和UD）均采用相同的纳入标准：病例对照研究，至少包含一个完全由SCZ、UD或BD个体组成的患者样本；至少包含一个健康对照（HC）样本；明确报告患者样本的诊断、年龄、性别和治疗状态；患者样本完全未用药或停药；使用PSG进行睡眠分期；患者根据DSM或ICD标准或研究诊断标准（RDC）进行诊断；所有纳入研究在纽卡斯尔-渥太华量表上得分至少为6分。排除标准包括：缺乏HC样本；患者样本并非完全由SCZ、UD或BD个体组成；未能明确报告患者样本的诊断、年龄、性别或治疗状态；患者样本包含接受治疗或并非完全未用药/停药的参与者；研究纳入患有其他精神、神经、睡眠相关或物质使用合并症的患者；未使用PSG进行睡眠分期。
2.3. 数据提取
从符合条件的研究中提取样本量、年龄、性别（以男性比例表示）、诊断和药物状态，以及以下多导睡眠监测参数的均值和标准差（SD）：TST、SE、SOL、WASO、ST1、%ST1、ST2、%ST2、DELTA、%DELTA、REMT、%REM、REML、REMD。
2.4. 统计分析
统计分析使用Jamovi 2.6.26（Windows x64）软件进行。对于每个PSG参数和精神科诊断组，效应量以患者与HC之间的标准化均数差（SMD）表示，与原始研究报告一致。随机效应模型采用限制性最大似然（REML）估计拟合。随后进行单变量混合效应元回归模型，检验研究水平平均年龄和男性参与者比例是否与观察到的效应量相关。年龄和性别作为连续调节变量分别纳入模型，基于样本量加权的研究水平聚合值。对于纳入研究少于10项的元回归模型，应用Knapp–Hartung调整以提高统计推断的准确性。具体而言，研究水平平均年龄和男性比例根据相应患者和HC组的样本量加权平均值计算。结果以回归系数及相应p值报告。未测试多变量模型或交互项。分析策略基于来自先前发表的SCZ和BD睡眠元分析的协调化数据集，各诊断组纳入标准标准化，并限制于未用药或停药样本。主要目标是估计年龄和性别作为睡眠结构差异的研究水平调节变量。为保持与原始数据集分析结构的一致性，SCZ和BD跨诊断分析中未统一重新估计研究间异质性、发表偏倚和影响诊断。UD亚组是一个例外，对该亚组额外进行了完全协调化的元分析。在该亚组中，主要结局为SMD，数据采用随机效应模型拟合。进行了异质性评估、影响诊断和发表偏倚分析，包括漏斗图检查、Begg和Mazumdar秩相关检验以及效应量对其标准误的Egger型回归。由于UD文献同时包含儿童/青少年和成人群体，合并这些研究可能因睡眠结构随发育的变化而引入发育混杂。因此，UD的所有元分析和元回归均分别对儿童/青少年（研究平均年龄≤19.1岁）和成人（研究平均年龄≥23.3岁）样本进行。这些阈值反映了纳入文献的自然分离，没有研究的平均年龄在19.1至23.3岁之间。由于调节变量分析针对不同诊断组和PSG参数的不同预设生物学假设，而非对共同结局的重复检验，因此主要推断框架中未纳入多重比较校正。尽管如此，仍在每个诊断组和调节变量（年龄或性别）内额外进行了Benjamini–Hochberg错误发现率（FDR）校正。这一保守分析旨在评估名义显著关联的稳健性。此外，在可行的情况下进行了留一法敏感性分析，即依次剔除一项研究，以评估名义显著的调节变量关联是否由单个有影响力的研究驱动。
3. 结果
应用更新后的纳入标准后，共纳入132项研究，并根据诊断组进行分层，部分研究为不同诊断提供独立数据集，因此对多个元分析有贡献。研究水平特征，包括患者和HC样本量、平均年龄和男性参与者比例，总结于表1。每项研究的总体平均年龄和男性比例通过患者和HC组按样本量加权合并计算。表1中报告的诊断水平平均年龄和男性比例随后以每项研究的总样本量（患者加HC）加权的平均值计算。表2和表3分别报告了检验年龄和性别作为各睡眠参数调节变量的单变量元回归分析结果。
在132项研究中，14项研究了未用药SCZ与HC的比较，40项研究了停药SCZ与HC的比较，5项研究了停药BD躁狂发作，12项研究了BD抑郁发作，61项研究了UD与HC的睡眠比较。为减少潜在的发育混杂，UD研究分别按儿童/青少年（20项研究）和成人（41项研究）群体进行分析。相应的协调化元分析结果见表4和表5，而异质性评估、潜在离群值和有影响力研究识别以及使用漏斗图检查、Begg和Mazumdar秩相关检验和效应量对标准误的Egger型回归进行的发表偏倚评估见表6和表7。
3.1. 年龄和性别作为调节变量
研究水平平均年龄（p = 0.043）和性别构成（p = 0.026）均显著调节未用药SCZ中%DELTA效应量，而研究水平平均年龄（p = 0.036）显著调节停药SCZ中REMT效应量。在BD中，抑郁期未观察到研究水平平均年龄或性别构成与睡眠参数效应量之间存在显著关联。在躁狂期，研究水平平均年龄显著调节REMT效应量（p = 0.043），而性别构成显著调节DELTA（p = 0.018）和REMD（p = 0.017）效应量。在UD中，研究水平平均年龄在青少年/儿童亚组中显著调节TST效应量（p = 0.041），在成人亚组中显著调节WASO效应量（p = 0.003）。两个UD亚组中均未观察到研究水平平均性别构成与睡眠参数效应量之间存在显著关联。
3.2. FDR校正与敏感性分析
经FDR校正后，研究水平平均年龄与未用药SCZ中%DELTA效应量的关联（校正p = 0.602）、停药SCZ中REMT效应量的关联（校正p = 0.504）、BD躁狂期REMT效应量的关联（校正p = 0.524）以及儿童/青少年UD中TST效应量的关联（校正p = 0.455），以及性别构成与未用药SCZ中%DELTA效应量的关联（校正p = 0.364）和BD躁狂期DELTA（校正p = 0.126）和REMD（校正p = 0.126）效应量的关联，均不再具有统计学显著性。仅成人UD中研究水平平均年龄与WASO效应量的关联在FDR校正后仍保持显著（校正p = 0.042）。对所有诊断亚组中在依次剔除单个研究后仍能稳定估计模型的元回归模型进行了留一法敏感性分析。在某些亚组分析中，特别是仅包含4项研究的BD躁狂分析，由于排除单项研究后不足以进行稳定的混合效应元回归估计，无法进行留一法分析。在所有可评估的亚组分析中，依次剔除单项研究未实质性改变回归系数或名义显著关联的统计学显著性，表明观察到的结果并非由单个有影响力的研究驱动。
3.3. 停药UD vs. HC元分析
停药儿童/青少年UD与HC的睡眠参数元分析显示显著的睡眠连续性改变，表现为SOL增加（p < 0.001）和SE降低（p = 0.003）。ST2显著减少（p = 0.005），而%REM显著增加（p = 0.013）。停药成人UD与HC的睡眠参数元分析同样显示显著的睡眠连续性改变，表现为TST（p < 0.001）、SE（p < 0.001）降低，SOL（p < 0.001）和WASO（p < 0.001）增加。ST2（p < 0.001）、DELTA（p < 0.001）和%DELTA（p = 0.014）显著减少。%REM（p < 0.001）和REMD（p < 0.001）显著增加，而REML缩短（p < 0.001）。
3.4. 年龄和性别失衡评估
在纳入的文献中，人口学构成表现出实质性且依赖于诊断的异质性。在SCZ中，研究水平平均年龄在未用药（30.8 ± 9.4岁，范围22.2–70.9）和停药样本（29.9 ± 4.3岁，范围16.2–44.6）之间相似，但停药研究的年龄变异性明显更低，表明年龄分布更为受限。两个SCZ组的性别分布均以男性为主，停药研究的男性比例更高（73.0 ± 21.7%，中位数100%）高于未用药研究（68.3 ± 13.4%）。在BD中，研究水平平均年龄在抑郁发作期（38.4 ± 8.3岁）高于躁狂发作期（34.2 ± 6.5岁），而两组性别构成均存在变异性（男性比例分别为52.1 ± 25.1%和65.4 ± 21.0%）。在UD中，儿童/青少年（13.7 ± 2.7岁，范围9.4–19.1）和成人（38.2 ± 8.7岁，范围23.3–69.5）研究的男性比例均表现出较大变异性（分别为46.1 ± 31.7%和59.0 ± 32.7%）。
4. 讨论
迄今为止，这是第一项系统检验年龄和性别作为精神分裂症、双相障碍和单相抑郁PSG病例对照差异研究水平调节变量的研究。研究发现儿童/青少年UD中年龄与TST效应量之间存在研究水平关联，与正常成熟伴随的TST生理性下降一致。相反，成人UD中观察到年龄与WASO效应量之间的研究水平关联，可能反映了与年龄相关的UD睡眠障碍差异。SCZ和BD中年龄和性别差异的横断面报告较为稀缺，而MDD中则被不成比例地研究。未发现年龄和性别对BD抑郁期任何睡眠参数的影响。另一方面，研究水平平均年龄显著调节了BD躁狂发作期间REMT效应量。躁狂症中未发现年龄对其他睡眠参数的影响，这与早期研究报告一致。先前研究对躁狂期睡眠性别差异的报道大多为零结果，而本研究识别出性别构成是BD躁狂期DELTA效应量的显著研究水平调节变量。性别构成也显著调节了REMD效应量。双相障碍的临床表达、病程和神经生物学方面的性别相关差异已被报道，可能有助于观察到的REMD研究水平调节效应。REMD已被提出作为MDD抗抑郁治疗应答的潜在标志物。REMD是否同样反映双相躁狂的治疗应答仍属未知。鉴于锂盐已被报道可延迟REM睡眠并降低REMD，未来的纵向研究应检验锂盐治疗期间REMD变化是否与临床应答相关。
关于SCZ，研究水平平均年龄和性别构成显著调节了未用药样本中%DELTA效应量，而在停药样本中未观察到此类效应。这一研究水平差异的一个可能解释是纳入人群之间疾病阶段和治疗史的变异。未用药研究样本更可能代表疾病的早期阶段，而停药样本可能包含病程更长且有既往药物暴露或停药效应的个体，所有这些都可能增加睡眠结构测量的研究间异质性。这种异质性可能减弱慢性或临床异质性样本中可检测的人口学调节效应，提示人口学影响在早期精神分裂症中可能更易检测，尽管研究异质性和统计功效的差异也可能起作用。研究水平平均年龄显著调节停药SCZ中REMT效应量，可能反映了这些样本中病程和治疗史的更大变异性。
本研究中观察到的年龄和性别相关差异可能部分反映了调节睡眠的神经生物学系统的生理性变化。值得注意的是，显著的调节效应主要针对慢波睡眠（%DELTA、DELTA）和REM相关测量（REMT、REMD），这些睡眠状态已知依赖于部分不同的调节机制。然而，这些效应是诊断特异性的，而非均匀分布于精神疾病中，提示人口学因素可能与疾病相关的神经生物学机制相互作用，而非对睡眠结构产生普遍性影响。
由于本研究涉及大量调节变量分析，在每个诊断组和调节变量内额外进行了Benjamini–Hochberg错误发现率（FDR）校正。经此分析后，仅成人UD中研究水平平均年龄与WASO效应量的关联仍具有统计学显著性，而其余名义显著的调节效应未通过FDR校正。因此，这些剩余关联应被视为探索性的，并作为产生假设而非证实性证据来解释。
局限性与未来展望
由于当前分析基于聚合的研究水平调节变量，关于可能涉及的生物学机制的假设应被视为研究间关联的可能解释，而非年龄或性别与精神科诊断之间个体水平交互作用的证据。特定人群中高质量的PSG研究，尤其是未用药SCZ和BD，在文献中仍然有限。若干亚组分析基于有限数量的可用研究，特别是BD，而停药SCZ研究显示明显的男性优势。因此，这些亚组的回归系数应谨慎解释，因为有限的统计功效和调节变量分布的受限变异性可能增加不确定性以及I型和II型错误的风险。此外，仅进行了单变量元回归模型。因此，观察到的关联未针对其他研究水平协变量进行调整，人口学特征之间的残余混杂不能被排除。此外，年龄和性别在诊断组内和组间各研究中的代表性并不均匀，普遍以男性参与者为主，且人口学分布变异性有限。这种人口学失衡限制了对年龄和性别对PSG参数差异性效应的稳健评估。与聚合数据元回归一致，观察到的关联仍易受生态学偏倚影响，也可能反映HC样本人口学构成的差异、患者-对照人口学失衡或其他无法通过聚合数据元回归厘清的研究水平特征。最后，不同疾病中观察到的调节效应差异可能部分反映人口学构成的研究间方差差异，而非疾病特异性机制。在SCZ和BD中，研究间性别比变异性受限可能降低了检测性别相关调节效应的统计功效，可能削弱回归估计。
停药UD与HC睡眠参数元分析证实了成人睡眠连续性和持续时间的破坏，而青少年/儿童UD患者仅表现为SOL增加和SE降低，提示初始失眠。成人患者还表现出REM压力显著增加和慢波睡眠（SWS）减少。尽管大多数分析参数存在中度至高度异质性（>60%），但UD患者DELTA元分析中观察到低异质性（13.20%），支持抑郁患者无论既往治疗暴露如何均存在一致的SWS减少。儿童/青少年UD与HC之间DELTA无显著差异，相应元分析显示研究间无异质性（0%）。青少年/儿童和成人UD患者的ST2均同样减少，提示这种改变可能发生在疾病的不同发育阶段。由于睡眠研究数量不足以及研究水平协变量（包括年龄和性别分布）变异性有限，无法对SZA进行元回归分析，这凸显了文献中的一个空白，目前限制了对该诊断组睡眠结构的表征。
未来研究应优先采用纵向设计和个体参与者数据，以更好地区分生物学衰老与疾病慢性和药物暴露，同时减少聚合数据元回归固有的局限性。更好地理解神经递质、神经内分泌、昼夜节律和稳态调节中的年龄和性别相关差异，也可能有助于指导针对不同精神疾病神经生物学特征制定更个体化的药理学策略。转向睡眠微结构表征也是必要的，因为睡眠微结构可能比宏观结构对年龄相关差异更敏感。像REMD这样的参数可能受益于这种方法，鉴于评分方法的异质性。聚集健康人群以建模人口学效应对睡眠纺锤波影响的方法可扩展到精神科队列，以改善对病理性睡眠中年龄和性别效应的表征。此类工作应与改进弱势临床分层抽样相结合，包括纳入人口学分布更广泛和更平衡的未用药和停药人群，同时对用药史进行更严格的分层。最后，将昼夜节律时间指标与睡眠微结构特征相结合，可能改善对情绪和精神病性阶段动态脆弱性的表征，而跨诊断边界的维度方法可能进一步增强超越分类学解释的分辨率。
5. 结论
当前发现表明，人口学构成对主要精神疾病中多导睡眠监测异常报告的异质性有所贡献，但不能完全解释该异质性。研究水平年龄和性别关联在不同诊断和睡眠参数之间的不一致模式提示，仅凭人口学因素不足以解释疾病特异性的睡眠结构改变。对儿童/青少年和成人单相抑郁的分别评估进一步证明了在综合PSG证据时应考虑发育阶段。总之，这些发现支持使用更同质的研究人群、协调化的方法和个体参与者数据元分析，以更好地表征人口学对睡眠结构的影响，并提高未来精神科睡眠研究的可解释性。
