mRNA-LNP免疫可在母源抗体存在下诱导新生IgG应答

《Journal of Intelligence》：Immunization with mRNA-LNP Elicits De Novo IgG Responses in the Presence of Maternal Antibody

　　

背景/目的：母源抗体可抑制生命早期疫苗特异性体液免疫，使婴儿对疫苗可预防感染重症风险升高。以SARS-CoV-2为例，3月龄以下婴儿占儿童住院多数，但6月龄以下无获批疫苗，早期生命有效免疫需求明确。研究人员建立小鼠模型以界定母源抗体如何塑造生命早期对mRNA疫苗的应答。方法：成年雌鼠经肌注免疫PBS或5 mcg SARS-CoV-2 mRNA-1273疫苗后与雄鼠配对，子代经肌注免疫PBS或5 mcg mRNA-1273。于免疫后多个时间点采集外周血与脾脏，检测暴露于或未暴露于疫苗特异性母源IgG子代中的疫苗诱导抗Spike IgG。结果：Spike特异性母源IgG在子代免疫或假免疫后立即高水平检出，但假免疫子代中3周即衰减；免疫母鼠所产子代发育的Spike特异性IgG与 naive母鼠子代相当。IgG亚类分析可区分被动获得抗体与疫苗诱导应答。尽管结合抗体应答强劲，针对D614G假病毒的中和活性异质且不与IgG滴度成比例，显示早期体液免疫质性差异。脾脏Spike特异性B细胞与T滤泡辅助细胞(Tfh)频率在疫苗接种子代中无论母鼠是否免疫均可检出，两组Tfh频率均在免疫后第7天达峰。结论：以SARS-CoV-2为模型病原体，生命早期mRNA疫苗接种可在母源抗体存在下诱导体液免疫，且母源抗体不抑制脾脏抗原特异性B细胞或Tfh细胞发育，支持将疫苗策略扩展至婴儿早期，并为母源免疫背景下优化mRNA疫苗时机与设计提供框架。

研究背景方面，母源抗体在生命早期对感染性疾病具有关键保护作用，可降低流感、SARS-CoV-2及呼吸道合胞病毒(RSV)等病毒感染住院风险，但其亦可通过表位遮蔽或结合抑制性Fcγ受体IIB(FcγRIIB)抑制婴儿疫苗诱导免疫，该现象在蛋白亚单位疫苗及减毒活疫苗（如麻疹疫苗）中尤为显著，故现行婴儿免疫策略多推迟至母源抗体衰减后。mRNA-LNP平台SARS-CoV-2疫苗目前限用于6月龄及以上婴儿，导致6月龄内婴儿成为COVID-19住院率最高儿科人群，因此评估更早龄免疫策略具有重要临床意义。研究人员以SARS-CoV-2为模型，利用小鼠模型探究母源抗体对生命早期mRNA-LNP疫苗体液免疫的影响。

关键技术方法方面，研究人员采用BALB/c雌鼠于配种时肌注免疫5 mcg mRNA-1273或PBS，子代分为新生期（生后第7天耳部皮内注射4 mcg mRNA-1273）与断奶期（断奶时肌注5 mcg mRNA-1273）两组；并设BALB/c雌鼠与C57BL/6雄鼠杂交子代以利用IgG2a（母源）与IgG2c（子代源）亚类差异区分被动与主动抗体。样本队列来源于上述免疫母鼠所产子代及naive母鼠所产子代，于免疫后0、3、7、14、28、35天采集血浆，并于指定时点取脾脏。检测技术包括Spike蛋白包被ELISA测抗Spike IgG及亚类、D614G假病毒中和实验测ID₅₀、流式细胞术（Cytek Aurora）检测脾脏Spike特异性B细胞（CD20⁺双标Spike-AF488/BV421）与CXCR5⁺PD1⁺ Tfh细胞，数据以两-way ANOVA分析。

研究结果方面，3.1节显示新生期子代mRNA-LNP免疫原性弱，抗Spike IgG低于断奶期子代，故后续以断奶模型为主。3.2节表明断奶子代无论母鼠是否免疫，疫苗均诱导可比抗Spike IgG曲线，母源抗体存在下de novo子代IgG累积未被显著抑制。3.3节杂交亚类分析证实IgG2c（子代源）在两组均低水平出现且无组间差异，说明母源抗体不抑制子代B细胞主动应答，但总IgG1主导致IgG2c读数灵敏度受限。3.4节假病毒中和显示各组成熟中和活性低且异质，ID₅₀不与结合IgG滴度成比例，母+子双免疫未叠加增强中和。3.5节流式结果显示Spike特异性B细胞在两组的脾脏中均可检出，Tfh频率均于第7天达峰后收缩，母源抗体不改变Tfh动力学。

讨论部分总结指出，母源抗体调节早期血清学应答表观量值但不阻断de novo适应性免疫启动；mRNA-LNP较减毒活疫苗不易受母源抑制；结合与中和抗体解离反映早期体液免疫质性未成熟及剂量限制，需prime-boost策略；小鼠经母乳FcRn转运IgG虽类比人经胎盘转运但存种属差异。结论部分翻译为：以SARS-CoV-2为模型病原体，研究人员发现生命早期mRNA疫苗接种可在母源抗体存在下诱导体液免疫应答，且母源抗体不抑制脾脏抗原特异性B细胞或Tfh细胞发育；该结果支持将mRNA疫苗策略延伸至婴儿早期，并为母源免疫背景下优化mRNA疫苗时机与设计提供框架。论文发表于《Journal of Intelligence》。