综述：呼吸道合胞病毒母体免疫：WAidid关于证据、实施与公共卫生优先事项的更新版共识文件

《Vaccines》：Maternal Immunization Against Respiratory Syncytial Virus: An Updated WAidid Consensus Document on Evidence, Implementation, and Public Health Priorities

　　

背景：呼吸道合胞病毒（Respiratory syncytial virus，RSV）是婴儿早期下呼吸道疾病和住院的主要原因。母体RSVpreF疫苗接种和长效婴儿单克隆抗体的可用性，已形成两种有效但操作上截然不同的被动保护途径。方法：本WAidid共识文件聚焦于母体RSV免疫，并将其置于整合性婴儿早期预防策略的框架内。一个多学科共识制定小组（Consensus Development Group，CDG）审查了关于婴儿RSV疾病负担与季节性、母体疫苗效力与效果、经胎盘抗体转移、长效单克隆抗体、实施、公平性及经济学考量方面的证据。建议采用改良德尔菲法制定，预设共识阈值为至少75%的同意率。结果：母体疫苗接种若在分娩前充分提前实施，可从出生时即提供保护；而直接给予婴儿单克隆抗体预防，则可提供快速保护，且不依赖于母体免疫应答和胎盘转移。两种方法的相对价值取决于胎龄、接种至分娩间隔、婴儿风险、出生时机、当地RSV流行情况、产前保健可及性、产品可及性和成本。大流行后RSV季节性的紊乱，增加了采用灵活策略以保护在历史季节性窗口之外出生婴儿的重要性。直接的头对头证据仍然有限；因此，政策决策应整合试验效力、新兴的真实世界效果、实施可行性和当地流行病学数据，而非假定某一策略具有普遍优越性。结论：母体疫苗接种和婴儿单克隆抗体应被定位在协调一致的预防路径中。对于时机恰当且具有可靠产前保健可及性的妊娠，母体疫苗接种可作为主要策略；而当母体疫苗接种缺失、距分娩过近或可能无效，或婴儿为早产儿或处于其他高风险状态时，婴儿单克隆抗体尤为重要。随着RSV流行病学的演变，监测和本地化调整的实施对于维持保护至关重要。

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   引言
   呼吸道合胞病毒（RSV）是幼儿毛细支气管炎和下呼吸道感染（LRTI）的主要原因，也是出生后最初几个月住院的主要原因。严重疾病不仅限于具有已知危险因素的婴儿；许多住院病例发生于既往健康的足月婴儿。因此，婴儿早期的预防是一项重大的免疫和公共卫生优先事项。
   随着母体RSVpreF疫苗和婴儿长效单克隆抗体的出现，预防格局已发生显著变化。两种策略均在最易感期提供被动保护，但它们在生物学机制、时机、给药场所、对胎盘抗体转移的依赖性、保护持续时间和规划要求方面存在差异。这些差异在COVID-19大流行后RSV流行变得难以预测的情况下更为重要，多个地区报告了更早、更晚、更短及季节外流行。
   本文件有意聚焦于母体RSV免疫及其在婴儿早期整合保护策略中的定位。流行病学和季节性仅在为母体疫苗接种和婴儿单克隆抗体预防的时机、目标人群和实施提供信息时被考虑。主要政策问题并非母体疫苗接种或婴儿单克隆抗体预防是否具有普遍优越性，因为直接比较证据仍然有限，且其表现取决于具体情境。相反，目标是确定母体疫苗接种可能提供充分保护的情形、应优先选择或补充直接婴儿预防的情形，以及避免保护缺口和不必要重复所需的监测与实施条件。
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   方法
   2026年1月，指导委员会召集了一个由11名在流行病学、儿科学、传染病学、疫苗学和循证方法学方面具有临床和/或研究专长的专家组成的多学科共识制定小组（CDG）。范围被预先定义为婴儿早期RSV预防，特别强调母体免疫及其与婴儿单克隆抗体预防的关系。CDG确定了证据审查的关键领域：与婴儿保护相关的RSV负担和季节性；母体RSV疫苗接种；经胎盘抗体转移和时机；长效单克隆抗体；真实世界效果；实施与公平性；以及经济学考量。
   2026年2月至3月期间，使用PubMed、Embase、Web of Science和Cochrane图书馆进行了全面文献检索，无日期限制。医学主题词和自由文本术语涵盖RSV、下呼吸道感染、新生儿和婴儿、母体免疫、妊娠、单克隆抗体、季节性、效果、实施和成本效益。证据筛选和提取由成对评审者独立进行。分歧通过讨论解决，必要时咨询第三位评审者。由于可用证据包括随机试验、观察性效果研究、监测数据和经济模型，且设计和结局异质性较大，小组未进行正式荟萃分析或从头进行证据确定性分级。采用改良德尔菲法建立共识。所有11名CDG成员按五点李克特量表对每项拟议陈述进行评分。共识预设为至少75%的参与者选择同意或非常同意。未达到阈值的陈述不作为共识建议纳入；根据意见完善措辞，最终稿件仅呈现达到预设同意阈值的陈述和实际场景。
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   RSV流行病学
   RSV传播主要通过与感染者的密切人际接触以及暴露于传染性呼吸道飞沫和气溶胶发生。在鼻咽上皮细胞初始复制后，RSV可扩散至小细支气管和肺泡腔，导致下呼吸道受累。肺炎和毛细支气管炎是最常见的临床表现。毛细支气管炎主要影响婴儿，主要由粘液分泌过多、上皮损伤和宿主免疫反应维持的气道炎症导致气道狭窄所致。
   尽管毛细支气管炎并非仅由RSV引起，但通常被视为与RSV感染最密切相关的临床综合征。然而，大多数RSV感染的临床表现是非特异性的，与其他呼吸道病毒引起的表现大量重叠。由于这种显著的临床重叠，明确诊断需要通过呼吸道标本中检测RSV进行实验室确认。实时聚合酶链反应（RT-PCR）检测提供最高敏感性，而基于抗原的检测提供更快但通常敏感性较低的替代方案。
   当未进行诊断检测时，相当比例的RSV感染仍未被识别。这些发现支持以下观点：相当比例的RSV感染事件要么未被诊断，要么被错误分类为其他病毒性呼吸道综合征。现有估计表明，RSV每年可能导致多达3300万次急性呼吸道感染和下呼吸道感染事件，全球住院率估计约为每年每1000人5.3例（95%置信区间[CI]，4.2–6.8）。然而，这些估计并未涵盖全部门诊负担。

3.1 RSV流行的季节性

RSV历来表现出显著的季节性，尽管流行的时机和强度因气候和地理位置而异。在许多温带北半球地区，活动传统上在深秋和冬季增加，而热带地区可能经历雨季高峰或全年流行。因此，固定的季节性时间表从未适用于所有地区。COVID-19大流行进一步扰乱了这些模式。在非药物干预措施放宽后，许多国家报告了异常早、延迟、短、延长或季节外的RSV流行，且不规则流行在多个地区持续至2024年。这些变化具有临床相关性，因为在历史RSV季节之外出生的婴儿仍可能在出生后最初几个月遭遇大量RSV暴露。

季节性不稳定对两种预防方式具有不同影响。母体疫苗接种必须在分娩前足够早地进行，以允许充分的母体免疫应答和经胎盘抗体转移，同时在婴儿暴露期间提供抗体。长效单克隆抗体可直接给予婴儿，因此在出生时机和RSV流行与预定母体疫苗接种季节不一致时提供更大灵活性。

3.2 婴儿和儿童RSV疾病负担

近半数婴儿在出生后第一年内获得RSV感染。2019年，RSV估计在全球5岁以下儿童中引起约3300万次疾病发作。尽管大多数感染较轻并在初级保健中管理，但相当比例进展为需要住院的严重下呼吸道疾病，部分需要入住儿科重症监护病房（PICU）。死亡率仍是主要关切，尤其是在获得及时支持性护理机会有限的资源匮乏地区。

一项近期多国队列研究强调了RSV在初级保健中的相关性。在3414名因急性呼吸道感染就诊的5岁以下儿童中，32.9%检测为RSV阳性，婴儿中阳性率最高。平均病程为11.7天，症状持续至发病后30天很常见。医疗资源利用显著，每次发作有1.4–3.0次初级保健就诊。RSV相关费用估计高度异质。在严重疾病谱末端，2019年RSV感染估计导致全球5岁以下儿童360万次住院和超过10万例死亡。约75%的RSV相关住院发生在小婴儿中，近10%的住院儿童需要ICU护理。尽管严重RSV疾病在具有基础疾病的儿童中更常见，但大多数严重病例发生在既往健康的婴儿中。一项全国性瑞典队列进一步描述了严重RSV结局的危险因素。在入住ICU的儿童中，中位年龄为1.9个月，41.3%至少有一种基础合并症。与ICU入院或死亡密切相关的因素包括冬季出生、小于胎龄、多胎、有年幼兄弟姐妹以及存在合并症。

1. 4.
   预防选择
   直到最近，RSV疾病预防主要依赖帕利珠单抗，一种靶向RSV F蛋白抗原位点II的单克隆抗体。帕利珠单抗最重要的局限性之一是其相对较短的消除半衰期。在婴儿和幼儿中，平均半衰期约为20–24天，导致给药后数周内血清浓度进行性下降。因此，单次剂量无法维持保护性抗体水平，需要在整个RSV季节每月重复肌内注射。由于RSV季节通常持续4–6个月，有效预防可能需要多达五次连续月度剂量。帕利珠单抗通常仅限于有限的高危婴儿亚群。
   自2023年以来，随着新型长效单克隆抗体和妊娠期母体疫苗的批准，RSV预防格局已发生显著变化。

4.1 单克隆抗体

长效单克隆抗体旨在克服帕利珠单抗半衰期短和重复给药的局限性，目标是在单次给药后提供整个RSV季节的保护。

4.1.1 尼塞韦单抗

尼塞韦单抗是一种靶向RSV预融合F蛋白抗原位点?的长效人IgG1κ单克隆抗体。其Fc区包含三重氨基酸YTE替换，将婴儿血清半衰期延长至约68.7–71天，允许单次肌内注射后在整个典型RSV季节提供保护。尼塞韦单抗于2022年10月获欧洲药品管理局批准，随后于2023年在英国、加拿大和美国获批。适用于在第一个RSV季节期间或进入该季节时出生的<8月龄婴儿，推荐剂量为体重<5 kg婴儿50 mg，体重≥5 kg婴儿100 mg。对于进入第二个RSV季节的特定高危儿童，推荐200 mg剂量。自监管批准以来，北半球多项真实世界研究记录了尼塞韦单抗预防RSV疾病的效果，对严重结局的效果最强。在一项包含141,550名婴儿的研究中，尼塞韦单抗将RSV-LRTI住院风险降低84.5%（95% CI，73.6–90.9），ICU入院降低85.9%（95% CI，13.2–97.7），呼吸支持需求降低87.1%（95% CI，70.2–94.4）。一项汇总真实世界分析估计对RSV住院的效果为90.5%（95% CI，87.1–93.0），超过随机对照试验的效力估计。保护作用随时间减弱。在一项前瞻性西班牙研究中，对初级保健事件的效力从给药后第一个月的69.0%降至第四个月的37.5%。对住院的效力保持较高，从30天时的93.6%降至150天时的87.6%。潜在局限性包括病毒逃逸突变和抗药抗体产生。迄今为止，自然存在的敏感性降低RSV毒株在各地理区域和季节中均很罕见。

4.1.2 克来索韦单抗

克来索韦单抗是一种靶向RSV F蛋白预融合构象的全人源长效单克隆抗体，结合抗原位点IV。其估计半衰期约为44–45天。克来索韦单抗已获监管批准，用于预防在第一个RSV季节期间或进入该季节时出生的婴儿RSV相关下呼吸道疾病。以105 mg固定剂量单次肌内注射给药，与体重无关。在一项包括3632名健康早产和足月婴儿的随机双盲安慰剂对照试验中，至第150天RSV相关医疗就诊LRTI发生率在克来索韦单抗组为2.6%，安慰剂组为6.5%，对应效力为60.4%（95% CI，44.1–71.9；p < 0.001）。对RSV相关住院的效力为84.2%（95% CI，66.6–92.6；p < 0.001）。一项数学建模研究比较克来索韦单抗和尼塞韦单抗发现，尼塞韦单抗在建模场景中持续预防更多RSV医疗就诊下呼吸道疾病并产生更低直接和间接医疗成本。

4.1.3 新兴单克隆抗体

其他单克隆抗体正在开发中。5B11靶向RSV F蛋白抗原位点V内高度保守且免疫学上亚显性的表位。体外研究表明对RSV A和B毒株具有强效中和活性，包括尼塞韦单抗耐药变体。TNM001是另一种靶向RSV预融合F蛋白的单克隆抗体，目前正在III期临床试验中评估。SM01是一种靶向RSV预融合F蛋白抗原位点?的全人源IgG1单克隆抗体，经工程改造以延长半衰期，在健康成人I期首次人体研究中总体安全且耐受性良好。

4.2 疫苗

在众多已开发或评估中的RSV疫苗候选物中，目前有三种获批用于老年人：辉瑞的二价非佐剂RSVpreF疫苗、葛兰素史克的佐剂RSVpreF3疫苗和莫德纳的mRNA-1345疫苗。RSVpreF也被授权用于妊娠期，通过疫苗诱导抗体的经胎盘转移保护婴儿。目前尚无RSV疫苗被授权直接用于婴儿或儿童。

4.2.1 母体疫苗接种

母体疫苗接种是预防婴儿早期严重传染病的既定策略。对于RSV，其合理性最初由自然获得和疫苗诱导的RSV中和抗体有效经胎盘转移的证据支持。迄今为止，仅RSVpreF疫苗获得FDA、EMA和加拿大卫生部等机构批准用于妊娠期。mRNA-1345疫苗仍在孕妇中评估，而安全性担忧限制了RSVpreF3用于母体免疫的开发。在RSVpreF3的III期试验中，疫苗组早产风险较对照组增加，促使正在进行的试验暂停入组。为减轻潜在风险，FDA和ACIP建议在妊娠32至36周且处于RSV季节期间接种RSVpreF。EMA认可更宽的24至36周窗口。英国疫苗接种和免疫联合委员会及比利时最高卫生委员会建议在妊娠28周后接种。时机是母体疫苗效力的关键决定因素。研究表明，分娩前2–3周或3–4周接种与分娩前>5周接种相比，脐带血与母体抗体转移比率显著较低。这些发现表明，分娩前至少5周接种可能优化经胎盘抗体转移。在随机对照试验中，RSVpreF对RSV相关LRTI的效力在出生后90天为57.1%，120天为56.8%，150天为52.5%，180天为51.3%。对医疗就诊严重LRTI的效力从90天时的81.8%至180天时的69.4%，对RSV相关住院的效力在90天时为67.7%，180天时为56.8%。真实世界证据强化了这些发现。阿根廷BERNI研究显示，对RSV相关LRTD住院的疫苗效力从出生至3个月为78.6%，从出生至6个月为71.3%。对严重RSV相关LRTD住院的效力从出生至6个月为76.9%。所有三例RSV相关院内死亡均发生在未接种疫苗母亲所生婴儿中。母体疫苗接种的影响最终取决于覆盖率。现有研究表明接受度总体良好，各地区的意愿范围为54%至89%。

4.2.2 婴儿和幼儿整合预防策略

母体RSV疫苗接种和长效单克隆抗体预防应被评估为通向同一直接目标的两种不同途径：婴儿早期被动保护。母体疫苗接种产生的抗体必须经胎盘转移，而单克隆抗体直接给予婴儿。因此，两种干预在起效时间、效力决定因素、操作平台、保护持续时间和成本方面存在差异。

4.2.3 比较效力和保护持续时间

尚无随机头对头试验确立母体RSVpreF疫苗接种相对于长效单克隆抗体的优越性，反之亦然。交叉试验比较固有地受人群、终点、随访、RSV季节和医疗系统差异的限制。一项近期法国研究比较了母亲在妊娠32–36周接种RSVpreF的婴儿与出生时接受尼塞韦单抗的婴儿，报告尼塞韦单抗组RSV相关LRTI住院和严重结局较少。该发现具有相关性，但不能确立因果优越性。

4.2.4 季节性、出生队列和互补使用

不稳定的RSV季节性增加了在常规季节性窗口之外出生的婴儿在母体来源抗体减弱或未提供母体季节性活动时暴露的风险。互补策略可减少此脆弱性：母体疫苗接种可为在分娩前充分提前接种的母亲所生婴儿提供从出生起的保护，而婴儿单克隆抗体预防可在母体疫苗接种未进行、距分娩过近、预期应答不足或未充分覆盖婴儿预期RSV暴露期时提供直接保护。互补性并不意味着对所有婴儿常规双重给药。大多数由适当接种母亲所生的足月婴儿预计无需额外单克隆抗体即可获得充分保护。

4.2.5 操作可行性、公平性和成本效益

首选规划策略取决于实施平台。母体疫苗接种可利用既定产前服务，在产前保健覆盖率高的地区可能具有吸引力。婴儿单克隆抗体项目在产前保健可及性分散、疫苗接种经常错过、分娩时机不可预测或出生住院期间直接给药可实现高覆盖率的地区可能提供更可靠的覆盖。经济模型得出不同结论，因为结果对产品采购价格、RSV发病率、住院成本、覆盖率假设、保护持续时间和是否纳入照护者生产力损失高度敏感。

4.2.6 婴儿早期RSV预防共识框架

基于审查证据和改良德尔菲过程，CDG就实际场景达成一致。框架支持四项可操作原则。第一，当接种在分娩前充分提前进行且无预期损害母体应答或胎盘转移的条件时，母体疫苗接种单独通常适用于足月婴儿。第二，当母体疫苗接种未实施、距分娩过近或不太可能提供充分保护时，应使用直接婴儿单克隆抗体预防，并应考虑用于早产和其他高危婴儿。第三，季节时机应适应本地监测；RSV流行不规则或延长的地区可能需要更宽或全年基于风险的方法。第四，国家项目应根据可实现的覆盖率、公平性、产品可及性和成本选择母体和婴儿实施之间的平衡，并使用监测识别保护缺口和更新政策。

1. 5.
   结论
   本共识文件将母体RSV免疫定义为整合性婴儿早期预防策略的一个组成部分，而非孤立干预。母体RSVpreF疫苗接种可从出生时保护婴儿，但其效力取决于接种时机、母体免疫应答、胎盘转移、胎龄、覆盖率以及出生与RSV暴露之间的间隔。长效单克隆抗体提供独立于这些母体决定因素的直接保护，因此在母体保护缺失、延迟、不确定或不足时尤为重要。当前证据不支持母体疫苗接种和婴儿单克隆抗体之间存在普遍等级关系。最适当的策略取决于具体情境：可靠的产前系统可支持以母体疫苗接种为中心并辅以针对性婴儿预防的项目，而产前可及性差、分娩时机不可预测或RSV流行不稳定的地区可通过以婴儿为中心或混合方法实现更一致的保护。核心实施目标是在婴儿最脆弱期提供持续保护，同时避免不必要重复。优先证据缺口包括前瞻性头对头效果研究、跨完整出生队列和不规则RSV季节的评估、母体疫苗接种和单克隆抗体后保护持续时间、早产和医学脆弱婴儿中的效力、耐药监测以及使用真实世界覆盖率和定价的比较经济分析。