《Current Oncology》：Real-World Outcomes of Second-Line Chemotherapy in Metastatic Urothelial Carcinoma
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二线化疗广泛用于一线铂类方案治疗进展后的转移性尿路上皮癌，但其对生存的独立贡献（相对于对更健康患者的选择效应）仍不明确。在这项纳入土耳其7个中心142例接受一线铂类化疗患者的多中心回顾性队列研究中，研究人员采用多变量Cox回归、逆概率治疗加权（IPTW）、倾向
二线化疗广泛用于一线铂类方案治疗进展后的转移性尿路上皮癌，但其对生存的独立贡献（相对于对更健康患者的选择效应）仍不明确。在这项纳入土耳其7个中心142例接受一线铂类化疗患者的多中心回顾性队列研究中，研究人员采用多变量Cox回归、逆概率治疗加权（IPTW）、倾向性评分匹配、界标分析及时间依赖Cox模型，比较了接受二线化疗患者（n = 80）与未接受者（n = 62）自一线进展起的总生存期（OS）。中位OS为7.4个月对4.7个月（log-rank p = 0.064）。在多变量分析中，二线化疗与OS改善独立相关（校正风险比[aHR] 0.620；95%置信区间[CI] 0.423–0.907；p = 0.014）；东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态≥2（aHR 3.881；p = 0.001）和白蛋白降低（aHR 0.671；p = 0.018）同样为独立预测因子。该关联在IPTW（HR 0.648；p = 0.025）和时间依赖Cox模型（HR 0.632；p = 0.019）后仍显著，在限制ECOG及Bellmunt调整分析中保持不变（p = 0.008，p = 0.029）；在倾向性评分匹配后略失显著性（HR 0.645；p = 0.051），且在3个月界标分析中未达显著（HR 0.743；p = 0.180）。统计效力有限（约49%）。在时间依赖Cox模型（该分析对永存时间偏倚最不敏感，因其保留全部队列并将治疗前的人时归为未暴露）中，二线化疗仍与OS改善独立相关（HR 0.632；p = 0.019），与主要多变量估计值高度一致。将二线治疗作为基线暴露处理的常规Cox、IPTW和倾向性评分匹配分析，方向一致但存在共同的时间相关偏倚，因此并非独立的验证。ECOG体能状态在各分析中均为一致的预测因子。
**研究背景**
尿路上皮癌是泌尿系统最常见的恶性肿瘤之一，也是全球癌症相关死亡的常见原因，男性发病率约为女性的3～4倍。转移性尿路上皮癌预后很差，历史5年总生存率（OS）不足20%。几十年来，以铂类为基础的联合化疗——通常是吉西他滨联合顺铂，或对顺铂不适合者采用卡铂——一直是转移性疾病的标准一线治疗。尽管客观缓解率可超过40%，但缓解通常短暂，含铂方案的中位OS仍局限在约14～15个月。多数患者在第一年内出现疾病进展，此时后续治疗选择变得重要。
历史上，一线铂类化疗进展后的选择有限、获益温和。唯一在该背景下进行的随机III期试验中，vinflunine联合最佳支持治疗的中位OS为6.9个月，对比最佳支持治疗单用的4.6个月，这一差异仅在符合条件人群中达到统计学显著，客观缓解率不足10%。紫杉类药物如多西他赛和紫杉醇基于II期数据被广泛标签外使用。此后，免疫检查点抑制剂pembrolizumab（KEYNOTE-045试验）、抗体药物偶联物enfortumab vedotin和sacituzumab govitecan，以及FGFR改变肿瘤中的靶向治疗erdafitinib改变了后续治疗格局。enfortumab vedotin联合pembrolizumab已成为新的一线标准（EV-302/KEYNOTE-A39试验），一线化疗后无进展患者的avelumab维持治疗也成为选项。然而，在土耳其等许多中等收入国家，这些新药的报销和可及性有限，大量患者仍在使用基于传统化疗的治疗序列。
在此背景下，传统二线化疗的真实世界数据仍具临床相关性。二线化疗是否独立贡献生存获益，还是仅仅反映了对预后更佳患者的选择，尚未明确。观察性分析易受测量混杂（接受二线治疗者往往体能状态和器官功能更好）和保证时间（永存时间）偏倚（即患者必须从一线进展存活足够长以接受二线治疗）的影响。Bajorin和Bellmunt等预后模型提示，体能状态、血红蛋白和内脏转移强烈影响生存，可能混淆朴素比较。研究人员因此开展多中心回顾性研究，采用多变量调整、倾向评分方法和界标分析的平行比较，明确报告各方法一致和分歧之处。
**技术方法**
研究为多中心回顾性队列，纳入2019年1月至2025年10月土耳其7个三级肿瘤中心（Kocaeli大学医学院、Dicle大学医学院、Eski?ehir Osmangazi大学医学院、Ko?大学医院、ümraniye培训与研究医院、Sakarya大学医学院、Kocaeli市医院）的142例转移性膀胱癌患者。纳入标准为18岁以上、接受过一线铂类化疗；排除神经内分泌组织学、随访不完整以及任何线次接受免疫治疗、抗体药物偶联物、靶向药物或转换维持免疫治疗者。80例接受二线化疗，62例未接受。主要终点为自一线进展起的OS。统计方法包括Kaplan-Meier法与log-rank检验、多变量Cox回归（Schoenfeld残差验证比例风险假设）、稳定化逆概率治疗加权（IPTW）、1:1倾向性评分匹配、3个月界标分析（2/4个月为敏感性）及时间依赖Cox模型（counting-process公式，二线化疗作为时变协变量）。
**研究结果**
**患者特征。** 队列以男性为主（85.2%），中位年龄65岁。除吸烟在二线组更为常见（63.8%对45.2%，p=0.041）外，两组在年龄、性别、ECOG体能状态、GFR、血红蛋白、淋巴细胞和血小板计数、白蛋白及转移部位分布方面均平衡（所有p≥0.203）。一线治疗持续时间无显著差异（p=0.60）。二线组中最常用方案为紫杉醇（75.0%），其次为vinflunine（12.5%）、多西他赛（8.8%）和MVAC（3.8%）。
**总生存期。** 分析时120例（84.5%）已死亡，删失率低（15.5%）。二线组中位OS为7.4个月（95%CI 4.5–8.1），未二线组为4.7个月（95%CI 4.0–6.0），log-rank p=0.064；6个月生存率分别为59%和37%。单变量Cox分析中二线治疗与死亡风险降低呈非显著关联（HR 0.700；95%CI 0.483–1.013；p=0.059）。
**多变量分析与偏倚调整稳健性。** 多变量Cox回归显示二线化疗与OS改善独立相关（aHR 0.620；95%CI 0.423–0.907；p=0.014）。ECOG≥2是最强的独立死亡预测因子（aHR 3.881；95%CI 1.773–8.496；p=0.001），低白蛋白与更差生存独立相关（aHR 0.671每g/dL；p=0.018）；年龄、吸烟和GFR无独立关联，模型C指数0.639。限制ECOG 0–1的敏感性分析（n=129）中关联保持显著（aHR 0.589；p=0.008）；以Bellmunt评分替代其组成部分的模型结果一致（aHR 0.656；p=0.029），但Bellmunt评分本身未达独立显著。针对混杂和永存时间偏倚的补充分析中：IPTW后协变量平衡良好（SMD<0.1），关联仍显著（HR 0.648；p=0.025）；1:1倾向评分匹配（50对）后点估计不变但略失显著（HR 0.645；p=0.051）；从进展到二线起始的中位间隔仅0.4个月；时间依赖Cox模型确认了关联（HR 0.632；95%CI 0.432–0.926；p=0.019），与主要多变量估计密切一致。3个月界标分析（104例存活，排除38例）中界标起中位OS为4.9对3.1个月（log-rank p=0.197；HR 0.743；p=0.180），不显著；2/4个月界标结果类似（HR 0.690；p=0.063；HR 0.645；p=0.066）。以120例事件计算，研究效力约49%。
**讨论与结论**
时间依赖Cox模型被普遍视为处理永存时间偏倚的最严格方法，因其保留全部队列并将治疗前人时归为未暴露，其估计与主要多变量结果高度一致；常规Cox、IPTW和倾向评分匹配分析共享基线暴露定义和潜在时间偏倚，并非独立验证。界标分析的不显著更可能源于排除大量患者和事件（38/142，26.8%）导致的效力下降，而非该方法特有偏倚校正的结果；2/4个月界标估计的稳定性支持这一解释。ECOG体能状态在所有模型中始终是稳健的独立预后因子，其组间基线平衡且IPTW后达到良好平衡，提示其反映真实的独立关联而非治疗选择混杂。
在治疗格局快速演变的背景下，EV-302/KEYNOTE-A39已确立enfortumab vedotin联合pembrolizumab较含铂化疗的优效性，但本研究结果应被理解为在新型药物不可及环境中的疗效基准，而非反对在可及时追求新药。avelumab维持治疗是土耳其可报销的选项，但接受维持免疫治疗者被故意排除以保证队列同质性，结果不应外推至更广泛人群。研究局限性包括回顾性非随机设计、残余混杂可能、单国背景、二线方案异质性、分子标志物缺失及排除维持免疫治疗；研究期间ADC和靶向药物不可报销，结果不能外推至使用这些药物的当代实践。
结论：在无维持免疫治疗的真实世界队列中，二线化疗在主要多变量模型（aHR 0.620；p=0.014）和专门针对永存时间偏倚的时间依赖Cox模型（HR 0.632；p=0.019）中与改善OS独立相关，两估计高度一致；常规Cox、IPTW和倾向评分匹配方向一致但共享时间暴露定义，非独立确认；界标分析和倾向评分匹配未达显著，更可能反映排除患者后统计效力降低而非效应不同。ECOG体能状态在所有分析方法中为持续稳健的独立预测因子。在土耳其等中低收入国家，enfortumab vedotin等新药获取受限，传统化疗仍在常规实践中广泛使用；这些发现支持其继续使用，同时强调在可及条件下应整合抗体药物偶联物和免疫治疗策略。需要更大规模、完整治疗时间数据的前瞻性研究以确认获益程度并解决与界标估计的分歧。
