可解释深度学习模型预测骨转移姑息放疗患者总生存期

《Current Oncology》：Explainable Deep Learning Model for Predicting Overall Survival in Patients Receiving Palliative Radiotherapy for Bone Metastases

　　

简明摘要：预测骨转移姑息放疗后的总生存期（overall survival, OS）在确定适当治疗策略（包括根据个体患者预后调整治疗强度）中起关键作用。尽管机器学习（machine learning, ML）生存预测已在上述情境中开展研究，但可解释深度学习（deep learning, DL）模型仍未得到充分探索。该情境下使用的预后评分系统将各因素的风险点相加，但这种简单相加模型是否遗漏了预后信息尚待验证。本研究利用472例患者的数据开发并评估了一种可解释深度学习模型，该模型能够捕捉更复杂的模式。该模型在放疗后第一年内的生存预测区分度和校准度与Cox比例风险模型相当，表明这些预后信息可以简单的床旁评分形式提供，无需依赖人工智能软件。可解释性分析显示，较差的功能状态是最强的预测因子，其次是男性、高风险原发肿瘤类型、转移性疾病负荷和计划辐射剂量；较高的计划剂量是唯一与较低预测死亡风险相关的主要因素。这些发现支持将可解释的个体化生存估计作为治疗目标和放疗方案决策的辅助工具。目的：尽管基于机器学习（ML）的骨转移姑息放疗总生存期（OS）预测已有研究，但可解释深度学习（DL）模型仍未得到充分探索。本研究旨在开发并验证一种可解释DL模型以预测该情境下的OS，并检验这一灵活模型是否在基于常规收集基线变量的标准Cox模型之外提供额外预测价值。方法：研究人员分析了2013年1月至2024年8月期间接受骨转移姑息放疗的全部472例符合条件的患者；随访不足一年仍存活的患者作为右删失观察保留。主要终点是固定1年时间窗内的OS。研究人员开发了使用14个基线预测因子（包括计划处方剂量，生物有效剂量，BED10）的DeepSurv模型，采用重复5折交叉验证（K = 5, R = 10），并在相同数据划分上与标准和岭惩罚Cox模型进行比较。性能评估采用时间依赖性一致性指数（C-index）、综合布里尔分数（integrated Brier score, IBS）、90、180和365天的时间依赖性曲线下面积（area under the curve, AUC），以及1年校准分析；95%置信区间（confidence interval, CI）通过对合并的折外预测进行患者层面自助抽样获得。Shapley加性解释（SHAP）和SurvLIME在保留测试集上计算。结果：一年内，242例患者（51.3%）死亡；中位OS为225天（95% CI: 189–287）。DeepSurv模型实现了合并的时间依赖性C-index为0.779（95% CI: 0.751–0.807），IBS为0.135（95% CI: 0.122–0.149），90、180和365天的AUC分别为0.892（0.857–0.925）、0.862（0.822–0.895）和0.856（0.814–0.895），观察值与期望值之比为0.94，校准斜率为1.02；区分度与Cox模型相当（C-index 0.763，95% CI: 0.737–0.789）。SHAP识别出较差的功能状态是主要预测因子（平均|SHAP| 0.178），其次是男性（0.067）、高风险原发肿瘤类型（0.063）、多发性骨转移（0.047）和计划剂量（0.033），后者是唯一与较低预测死亡风险相关的领先特征；SurvLIME给出了一致的结果。在多变量Cox分析中，功能状态（风险比[hazard ratio, HR] 2.21每标准差[standard deviation, SD]，p < 0.001）和计划剂量（HR 0.71每SD，p < 0.001）与OS独立相关。结论：可解释DL模型在预测骨转移姑息放疗后OS方面具有与良好设定的Cox模型相当的区分度和校准度，其特征归因与Cox系数一致，表明这些基线变量中的预后信息本质上是可加的，因此可以以简单评分的形式在床旁提供，无需专用AI基础设施，也不会损失预测性能。SHAP和SurvLIME的联合使用验证了该模型依赖于已确立的临床因素（最重要的是功能状态），并提供患者层面的解释。在外部验证之前，此类预测可支持关于治疗目标和放疗方案个体化决策的制定。

论文解读：可解释深度学习模型在骨转移姑息放疗预后预测中的应用

一、研究背景与目的

骨骼是恶性肿瘤远处转移的常见部位，其发生频率仅次于肺和肝脏。骨转移灶最常累及椎体、骨盆、肋骨和长骨干骺端，这与这些区域富含造血性红骨髓有关。放射治疗（radiation therapy, RT）常用于缓解骨转移引起的疼痛，而预测放疗后的生存期对于确定合适的治疗策略至关重要，包括根据个体患者预后调整治疗强度的个体化医学方法。

传统上，骨转移姑息放疗后的总生存期（overall survival, OS）评估主要采用Cox比例风险（Cox proportional hazards, CPH）模型。然而，无论是这些回归分析还是为骨转移开发的预后评分系统，都共享一个结构性假设：每个因素以加法方式独立贡献。这种加法形式是否能完整捕捉临床变量中包含的预后信息，或者是否存在被遗漏的非线性效应和交互作用，很少被检验，因为这种检验需要一个足够灵活的模型来表征这些结构。

近年来，人工智能（artificial intelligence, AI）在该领域的整合日益增多。AI涵盖多种计算技术，包括机器学习（machine learning, ML）及其高级分支深度学习（deep learning, DL）。DL采用多层神经网络来建模输入特征与临床结果之间复杂的非线性关系，能够自动从原始数据中提取相关特征，减少手动特征工程的需求，并可能通过捕捉传统模型可能遗漏的微妙模式来提供更优的预测性能。

然而，尽管DL在生存预测方面具有潜力，其在这一姑息治疗情境中的应用仍 largely 未被探索，大多数基于AI的预后研究集中在传统ML模型上。DL在生存预测中应用有限的一个主要原因是其缺乏可解释性，通常被称为"黑箱"问题。最近的系统综述或荟萃分析显示，尽管针对骨转移的AI应用在增加，但基于DL的预后模型不仅稀少，而且往往缺乏解释框架。

可解释AI技术（如Shapley加性解释[SHAP]和SurvLIME）的最新进展可能克服这一局限。通过阐明模型的预测依据，可解释AI可以弥合高预测准确性与临床实践整合之间的差距。因此，本研究旨在开发并验证一个可解释DL模型，用于预测接受骨转移姑息放疗患者的OS，并检验这一灵活模型在仅使用常规收集的基线变量时，是否能提供超越标准Cox模型的额外预测价值。

二、研究方法概述

本研究为一项回顾性、单机构队列研究，纳入2013年1月至2024年8月期间接受骨转移姑息放疗的472例符合条件的患者。研究方案获得机构审查委员会批准（批准号：2025-010），因回顾性设计豁免知情同意。主要终点为固定1年时间窗内的OS。研究人员开发了基于DeepSurv的可解释DL模型，该模型是一种基于深度学习的Cox比例风险模型，用前馈神经网络替代Cox模型的线性预测器，通过最大化Cox偏似然进行训练，从而允许非线性协变量效应和交互作用，同时保留比例风险框架和推导绝对生存概率的能力。网络结构包括两个隐藏层（32和16个单元），采用ReLU激活函数和0.2的dropout，使用Adam优化器（学习率1×10?3，批大小32，最多300个epoch）。模型使用14个基线预测因子，包括功能状态（ECOG分组0–1、2、3–4）、年龄、性别、原发肿瘤风险组、孤立性与多发性骨转移、骨外转移部位数量、脑/肺/肝/非区域淋巴结/肾上腺/胸膜/腹膜受累的独立指标，以及计划处方剂量（生物有效剂量，BED10）。采用重复5折交叉验证（K = 5, R = 10）进行模型开发和评估，产生50个训练-测试周期。为量化深度学习相对于简单方法的附加价值，在完全相同的数据划分上拟合了标准Cox模型和岭惩罚Cox模型，并使用相同指标进行评估。性能评估采用时间依赖性一致性指数（C-index）、综合布里尔分数（IBS）、90、180和365天的时间依赖性曲线下面积（AUC）以及1年校准分析。模型可解释性分析采用SHAP和SurvLIME方法，在所有保留测试集上计算。

三、研究结果

3.1 基线特征

472例患者的中位年龄为71.4岁（范围36–98），男性患者占多数（n = 291，61.7%）。功能状态（performance status, PS）0–1者175例（37.1%），PS 2者117例（24.8%），PS 3–4者180例（38.1%）。肺癌是最常见的原发部位（n = 211，44.7%），其次为乳腺癌（n = 66，14.0%）、前列腺癌（n = 54，11.4%）和结直肠癌（n = 38，8.1%）。低风险恶性肿瘤（乳腺癌、前列腺癌和血液系统恶性肿瘤）患者126例（26.7%），其余346例（73.3%）为高风险恶性肿瘤。380例患者（80.5%）有多发性骨转移。骨外转移部位分布：无转移者195例（41.3%），一个部位者137例（29.0%），两个及以上部位者140例（29.7%）。椎体是最常照射的区域（n = 258，54.7%），其次为骨盆（n = 135，28.6%）。在计划剂量（BED10）方面，39 Gy最为常见（n = 313，66.3%），其次为>39 Gy（n = 99，21.0%）和<39 Gy（n = 60，12.7%）。

3.2 生存结局

治疗开始后一年内，242例患者（51.3%）死亡。中位OS为225天（约7.4个月；95% CI: 189–287），Kaplan-Meier OS估计在3个月时为71.9%（95% CI: 67.5–75.9），6个月时为56.4%（95% CI: 50.8–61.0），1年时为38.0%（95% CI: 33.3–43.0）。

3.3 交叉验证性能、模型比较和校准

DeepSurv模型实现了合并的时间依赖性C-index为0.779（95% CI: 0.751–0.807），IBS为0.135（95% CI: 0.122–0.149），90、180和365天的AUC分别为0.892（95% CI: 0.857–0.925）、0.862（95% CI: 0.822–0.895）和0.856（95% CI: 0.814–0.895）。区分度与标准Cox模型（合并C-index 0.763，95% CI: 0.737–0.789）和岭惩罚Cox模型（0.763，95% CI: 0.739–0.792）相当。校准分析显示，观察到的和预测的一年死亡率在各风险十分位数组中一致，观察值与期望值之比为0.94，校准斜率为1.02。

3.4 多变量Cox分析

在全队列的多变量Cox模型中，较差的功能状态（风险比[hazard ratio, HR] 2.21每标准差[standard deviation, SD]，95% CI: 1.89–2.57，p < 0.001）、高风险原发肿瘤类型（HR 1.33，95% CI: 1.14–1.55，p < 0.001）、肝转移（HR 1.28，95% CI: 1.12–1.46，p < 0.001）、多发性骨转移（HR 1.28，95% CI: 1.09–1.50，p = 0.003）、非区域淋巴结转移（HR 1.22，95% CI: 1.07–1.39，p = 0.002）和肺转移（HR 1.17，95% CI: 1.02–1.33，p = 0.021）与较差的OS独立相关，而较高的计划剂量与较好的OS相关（HR 0.71每SD，95% CI: 0.60–0.84，p < 0.001）。男性呈临界关联（HR 1.15，95% CI: 1.00–1.32，p = 0.055）。

3.5 DeepSurv模型的SHAP分析

SHAP全局特征重要性排序显示，PS贡献最大（平均|SHAP| 0.178），其次是男性（0.067）、高风险原发肿瘤类型（0.063）、多发性骨转移（0.047）、非区域淋巴结转移（0.035）、计划剂量（0.033）和肝转移（0.032）。局部特征效应的蜂群图显示，较差的PS、男性、高风险原发肿瘤类型、多发性骨转移和淋巴结受累导致较高的预测风险，而较高的计划剂量是唯一与较低预测风险相关的领先特征。

3.6 DeepSurv模型的SurvLIME分析

SurvLIME局部特征重要性分析显示，主要贡献特征为较差的PS（中位数[IQR]：+0.472 [+0.320至+0.598]）、计划剂量（?0.168 [?0.253至?0.091]）、高风险原发肿瘤类型（+0.138 [+0.068至+0.225]）、肝转移（+0.116 [+0.033至+0.193]）和非区域淋巴结转移（+0.100 [+0.030至+0.169]），其中计划剂量再次显示出一致的较低预测死亡风险贡献方向。

3.7 敏感性分析

将分析限制在376例具有完整一年随访数据的患者中，结果一致（折叠级C-index 0.773 ± 0.025，IBS 0.143 ± 0.015，1年AUC 0.847 ± 0.038）。使用实施剂量而非计划剂量也得到几乎相同的结果（C-index 0.793 ± 0.025，IBS 0.136 ± 0.014，1年AUC 0.857 ± 0.038）。在预后亚组内，合并折外预测的区分度和校准度得以保持（高风险原发肿瘤：C-index 0.746，观察值/期望值比0.95；低风险原发肿瘤：C-index 0.832，观察值/期望值比0.94）。

四、讨论与结论

讨论部分指出，本研究的主要发现是：(1) 可解释DL模型预测1年OS的合并C-index为0.78，观察值与期望值之比为0.94；(2) 其性能与在相同数据划分上拟合的标准和惩罚Cox模型相当，但并非决定性地优于它们；(3) 可解释性分析一致地识别出功能状态是主要预测因子，而计划剂量贡献了较小且方向为负（保护性）的关联，需谨慎解读。

在AI领域，骨转移姑息放疗后OS的预后建模主要依赖ML模型而非DL方法。本研究开发的基于DeepSurv的可解释DL模型在这一特定姑息队列中展示了稳健的预测性能。DeepSurv的区分性能与良好设定的Cox模型相当：在这个具有14个表格预测因子的中等规模队列中，神经网络的灵活性相对于线性模型未提供可测量的优势。由于网络无需预设即可表征非线性效应和交互作用，这种等价性以及SHAP排序与Cox系数之间的一致性表明，这些基线变量中包含的预后信息本质上是可加和对数线性的。这一发现对现有实践具有意义：骨转移常规使用的预后评分系统是加性积分系统，其充分性一直被假设而未被检验。本分析支持构成这些评分核心的临床因素（即功能状态、原发肿瘤类型和转移性疾病范围）的可加性。本工作的贡献不在于性能优势，而在于完整的、可解释的深度学习生存预测流程，包括患者层面的不确定性量化、校准评估和保留数据上的个体层面解释。

关于剂量-生存关联，研究发现较高的计划剂量与较长的生存期相关，但这不能解释为治疗获益的证据。在常规实践中，较长或较高剂量的分割方案优先处方给预后较好的患者，而单次或短程方案则选择给预期寿命有限的患者。因此，剂量变量部分编码了治疗医师的临床判断，其预测贡献很可能反映了适应证混杂。SHAP和SurvLIME量化了模型如何使用变量进行预测，但并不建立因果关系。尽管在多变量Cox模型中调整了已测量的临床因素后剂量关联仍然存在，但不能排除未测量因素（如实验室值、计划系统治疗）的残余混杂。因此，研究结果支持将处方方案作为预后特征使用，但未提供剂量升级可改善生存的证据。

在临床意义方面，模型的可解释性对于协助临床医生估计个体化生存概率至关重要，可支持关于治疗目标和分割方案的循证决策。加性模型的充分性也具有实际意义：这些基线变量的预后信息可以简单的评分或列线图形式在床旁提供，无需专用AI基础设施，也不会损失预测性能。90天和180天的时间依赖性AUC（0.892和0.862）具有特别的临床意义，因为在这些时间点的预期生存是选择单次分割和多次分割姑息治疗的核心。可解释性分析识别的剂量-生存关联描述了模型如何将处方方案作为预后信号使用，而不是剂量升级的理由。

局限性包括：第一，回顾性单机构设计意味着治疗选择（特别是分割方案的选择）由临床判断驱动，剂量-生存关联可能受适应证混杂影响，且无法排除未测量的混杂因素。第二，队列的病例构成以肺癌和其他高风险原发肿瘤为主，反映了单机构的转诊模式，未进行外部验证，内部验证的性能通常相对于新机构的应用偏乐观。第三，已建立的预后评分如METSSS、TEACHH、Katagiri评分和BMETS无法进行头对头比较，因为其所需变量（如实验室数据、行走状态）在数据库中不可用。第四，所有患者均接受3D-CRT治疗，结果可能不适用于立体定向体部放疗（SBRT）。第五，原发肿瘤根据既往文献分为两类风险类别，但其他预后分类框架也已开发。最后，队列规模中等，仅评估了单一网络架构，低于样本检测限的弱非线性效应或交互作用无法排除。

结论：本研究开发并内部验证了一个可解释DL模型，用于预测骨转移姑息放疗后的OS。其区分度和校准度与良好设定的Cox模型相当，特征归因与Cox系数一致，表明预后结构本质上是可加的，其信息可以简单的评分或列线图形式在床旁提供，无需专用AI基础设施，也不会损失预测性能。SHAP和SurvLIME的联合使用使模型的预测在队列和个体水平上透明化，并确定了已确立的临床因素（最重要的是功能状态）是主要预测因子。在外部验证之前，此类可解释的生存预测可能支持关于治疗目标和分割方案的个体化决策。