《Ageing Research Reviews》：From Homing to Repair: Synergistic Mechanisms of Peripherally Administered Mesenchymal Stem Cells for Central Nervous System Diseases
编辑推荐：
•间充质干细胞（MSCs）可通过协调的归巢作用、 paracrine信号传导和免疫调节来支持中枢神经系统（CNS）的修复。•MSC衍生的细胞外囊泡是与中枢神经系统模型中的神经保护和免疫调节相关的主要paracrine效应分子。•现有证据支持其生物学的合理性，但临床效果仍受到试验、
- •
间充质干细胞（MSCs）可通过协调的归巢作用、 paracrine信号传导和免疫调节来支持中枢神经系统（CNS）的修复。
- •
MSC衍生的细胞外囊泡是与中枢神经系统模型中的神经保护和免疫调节相关的主要paracrine效应分子。
- •
现有证据支持其生物学的合理性，但临床效果仍受到试验、产品和结果的异质性的限制。
- •
将其应用于临床需要更好的标准化、优化的递送和剂量控制，以及相关的生物标志物。
引言
像阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）和肌萎缩侧索硬化症（ALS）这样的神经退行性疾病，以及中风等急性中枢神经系统（CNS）损伤，具有全球高发病率，给患者和医疗系统带来了巨大的负担。这些疾病会导致认知、运动和行为功能的逐渐衰退，并产生相当大的社会经济成本。这些疾病的特征性表现包括AD中的淀粉样蛋白相关病理变化和PD中的多巴胺能神经退行性变（Joe和Ringman, 2019; Kalia和Lang, 2015）。这些病理改变通常会导致认知、运动和行为功能的严重损害。然而，传统的药物治疗主要集中在缓解症状上，难以逆转疾病进展（Oyebode和Tulay, 2023）。随着年龄的增长，中枢神经系统本身的神经保护机制会减弱，免疫功能也会逐渐失调，从而加速神经退行的进程（Levite, 2022; Mayne等人, 2020）。在这种背景下，寻找能够同时修复神经损伤和调节炎症免疫反应的新治疗方法已成为该领域的研究重点。
间充质干细胞（MSCs）是一种来源于骨髓、脂肪组织和脐带等多种组织的成体干细胞，在治疗神经系统疾病方面受到了广泛关注。这得益于它们的自我更新能力、多向分化潜力、强大的免疫调节能力以及分泌多种生物活性因子的能力（Hass等人, 2011）。现有证据表明，MSCs在中枢神经系统疾病中的作用主要通过分泌和免疫调节活动来实现，而非通过持久的神经移植或细胞替换（Herman等人, 2021; Zeng, 2023）。MSC衍生的细胞外囊泡（EVs）是细胞间信号传导的候选介质，但在外周给MSCs后它们能否到达中枢神经系统，目前尚未完全明确，这可能取决于血脑屏障（BBB）的完整性、疾病情况、囊泡的性质以及给药条件（Herman等人, 2021; Qiu等人, 2019）。
由于外周输注MSCs或其EVs具有易于给药、侵入性低和可重复性高的优点，已成为临床应用的关键途径（Kabat等人, 2020）。外周给药包括多种途径，每种途径的作用机制和递送效率各不相同。例如，传统的静脉注射可以实现全身分布，但大部分细胞会被肺部捕获（Fischer等人, 2009）；腹腔注射则可以通过腹膜逐渐吸收，部分绕过了肺部的首过效应（Bazhanov等人, 2016）；而鼻内给药在某些实验条件下可能允许物质直接从鼻腔传递到大脑，尽管递送效率不稳定，不能假设其能够完全绕过血脑屏障（Zhou等人, 2023）。因此，在实际应用中，需要根据治疗目标选择合适的给药途径并进行优化。无论采用哪种方法，治疗效果可能涉及有限的直接中枢神经系统递送或在外周区域引发的间接信号传导。研究表明，由于肺部首过效应，大多数静脉注射的MSCs会被清除，其余的则主要被单核吞噬系统（如肝脏和脾脏）清除。这就提出了一个问题：滞留在外周器官中的MSCs如何传递可能影响中枢神经系统病变的信号。
总之，外周给药的MSCs可能通过有限的直接归巢作用，更常见的是通过paracrine和免疫调节途径来影响中枢神经系统疾病。然而，这些机制的支持证据并不充分，而且由于中枢神经系统定位有限以及关于间接效应介导因素的不确定性，临床应用仍受到限制（Herman等人, 2021; Zeng, 2023）。因此，本综述首先探讨了MSCs的归巢机制及其局限性，然后评估了与MSC衍生的细胞外囊泡（MSC-EVs）相关的paracrine信号传导，以及根据支持证据的程度和强度对免疫调节作用进行了评估（图1）。
在整个综述中，我们始终使用以下定义：“间充质干细胞（MSCs）”指的是被施用的活细胞本身。“MSC衍生的细胞外囊泡（MSC-EVs）”是指MSCs释放的所有脂质双层包裹的颗粒，包括小的EVs和较大的微囊泡，符合当前的命名建议（Welsh等人, 2024）；“exosomes”一词专指那些在引用研究中明确证明或指定其内体起源的小EVs。“secretome”指的是MSCs释放的所有因子，包括EVs和可溶性因子（如蛋白质、细胞因子和趋化因子）。“conditioned medium”是指从MSC培养物中收集的上清液，这是一种体外实验材料，包含secretome以及剩余的培养基成分，不被视为一种明确的治疗产品。因此，这些术语不可互换：MSCs是细胞来源；secretome代表它们所有的分泌产物；MSC-EVs和可溶性因子是该产物的不同组成部分；而conditioned medium是一种实验制剂，而非治疗实体。
部分摘要
MSCs向中枢神经系统归巢的机制与调控
归巢是指施用的MSCs主动迁移到损伤或炎症部位并定居的过程。在外周给药的背景下，这是一种潜在的但定量受限的靶点递送途径，而非治疗活动的必要条件。虽然大部分外周注射的MSCs会被肺部和全身系统捕获，但分析归巢的分子基础、影响因素及其功能仍是一个研究课题
由于直接进入中枢神经系统受到限制，分泌信号可能来源于病变部位的少数MSCs或滞留在外周组织的MSCs。这些分泌成分可能会影响神经元、血管和免疫反应，而不需要在中枢神经系统内持续定植
中枢神经系统疾病的病理进展往往伴随着过度或失调的免疫激活，这种免疫激活会形成不利于修复的神经炎症环境。在这种情况下，MSCs的免疫调节功能与其paracrine效应密切相关。这些过程共同作用，有助于重塑炎症反应，改善与神经保护和恢复相关的微环境。
上述三种机制——归巢、paracrine信号传导和免疫调节——为理解基于MSC的干预措施如何在中枢神经系统疾病中发挥作用提供了概念基础。本章探讨了这些机制在临床前和临床研究中的体现，并总结了继续限制其临床应用的重大挑战。我们重点关注与疗效、安全性和动物模型及临床研究中基于机制的解释相关的证据。
由于MSCs具备归巢相关迁移、paracrine信号传导和免疫调节的特性，它们作为中枢神经系统损伤和疾病的潜在治疗候选者受到了越来越多的关注。这些机制相互关联，而非独立存在。它们共同构成了外周给药MSCs如何影响病变相关过程、支持修复相关信号传导以及重塑炎症微环境的机制基础。特别是，EVs在其中的角色尤为重要
本文是一篇综述性文章，综合了已发表的文献。未使用任何原创的人体或动物实验数据、患者资料或其他伦理敏感材料，因此无需伦理委员会的批准。
本研究得到了中国国家自然科学基金（82160858）、贵州省科学技术部门（ZK [2021]-570, ZK [2024]-680, ZSYS(2025)040）、遵义市科学技术局（HZ-2022-45, [2024] No. 6, HZ-2025-06, HZ-2025-15）的支持。
作者声明他们没有已知的可能影响本文报告工作的利益冲突或个人关系。
**Fang Chen**是遵义医科大学的神经学硕士研究生，专攻神经学研究。
Fang Chen|Ying Ge|Li Zhang|Juan Huang|Fei Feng|Nanyu Kuang|Yong Luo|Nanqu Huang|Jingjing Wu
