定向的O-GlcNAcylation（-O-葡萄糖苷酸化）能够实现c-Myc（一种癌基因）的功能重构

《Cell Chemical Biology》：Targeted O-GlcNAcylation enables functional rewiring of c-Myc

　　

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重要性

转录因子调控基因表达程序，这些程序控制着细胞身份和疾病的发生，然而却很难通过化学方法进行精确操控。大多数针对转录因子的化学诱导方法都集中在蛋白质降解上，而直接重新编程蛋白质功能的方法则较为有限。在这里，我们介绍了一种名为O-GlcNAcylation Targeting Chimera（OGTAC）的化合物，它能够将O-GlcNAc转移酶（OGT）募集到致癌转录因子c-Myc上，从而选择性调控其O-GlcNAc化修饰，而不会全局影响细胞内的O-GlcNAc化水平。OGTAC并非通过改变蛋白质的丰度来实现这一目标，而是通过翻译后修饰（PTM）来重新编程c-Myc的调控状态，进而影响下游的转录输出，包括MALAT1基因的表达。这些发现支持了基于O-GlcNAc化修饰的PTM编辑作为一种功能性重新编程转录因子活性的方法，并将基于距离作用的蛋白质调控范围扩展到了降解以外的领域。

亮点

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靶向O-GlcNAc化能够实现c-Myc的功能重编程

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OGTAC能够选择性进行O-GlcNAc化修饰，而不会引起全局性的影响

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靶向O-GlcNAc化可以重新编程c-Myc的转录输出

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化学诱导的方法已从单纯降解扩展到了PTM编辑

总结

化学诱导的方法在靶向蛋白质降解方面取得了显著进展，但在通过翻译后修饰（PTM）直接重新编程蛋白质功能方面的应用却相对较少。在这里，我们开发了一种名为O-GlcNAcylation Targeting Chimera（OGTAC）的化合物，它能够将O-GlcNAc转移酶（OGT）募集到致癌转录因子c-Myc上，从而在活细胞中实现对c-Myc的靶向O-GlcNAc化修饰，且不会干扰细胞整体的O-GlcNAc化水平。OGTAC能够抑制HeLa细胞的增殖，改变c-Myc在基因组中的分布，并以O-GlcNAc化依赖的方式重新编程下游癌基因MALAT1的表达。通过选择性调节c-Myc的调控状态而非其丰度，OGTAC为转录因子的功能重编程提供了一种基于化学诱导的距离作用策略。更广泛而言，这项工作将基于距离作用的蛋白质调控范围从单纯的降解扩展到了可编程的PTM修饰领域。

图形摘要