《Diabetes, Metabolic Syndrome and Obesity》：Association Between Thyroid Hormone Levels with Diabetic Kidney Disease Among Euthyroid Participants with Type 2 Diabetes Mellitus: A Cross-Sectional Study
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摘要
目的：甲状腺激素与多种疾病的预后结局相关。本研究探讨了甲状腺功能正常的2型糖尿病（T2DM）患者中甲状腺激素水平与糖尿病肾病（DKD）风险之间的关联。
患者与方法：共纳入2945例T2DM患者，根据是否合并DKD进行分组。甲状腺激素既作为连续变量分析
摘要
目的：甲状腺激素与多种疾病的预后结局相关。本研究探讨了甲状腺功能正常的2型糖尿病（T2DM）患者中甲状腺激素水平与糖尿病肾病（DKD）风险之间的关联。
患者与方法：共纳入2945例T2DM患者，根据是否合并DKD进行分组。甲状腺激素既作为连续变量分析，也按四分位数进行分析。采用Logistic回归模型和光滑曲线拟合评估关联性，并进行分层分析和交互作用检验以考察效应修饰作用。
结果：与无DKD的患者相比，DKD患者的游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）水平显著降低，而游离甲状腺素（FT4）和促甲状腺激素（TSH）水平在两组间相当。以FT3最低四分位数（Q1）为参照，Q2、Q3和Q4中DKD的校正后优势比（OR）分别为0.63（95% CI：0.50–0.80，p < 0.001）、0.60（95% CI：0.47–0.77，p < 0.001）和0.63（95% CI：0.49–0.82，p = 0.001）。FT3与DKD之间的关系呈非线性L型模式（非线性p值 < 0.001），阈值约为3.09 pg/mL。在该拐点以下，DKD的校正后OR为0.622（95% CI：0.515–0.751，p < 0.001）。亚组分析提示，该关联在大多数研究受试者亚组中基本一致，但在若干分层中未达到统计学显著性。
结论：在甲状腺功能正常的T2DM患者中，较低的FT3水平与较高的DKD患病率独立相关。观察到的L型关联提示存在阈值效应，近似拐点为3.09 pg/mL。
关键词：糖尿病肾病；甲状腺激素水平；游离三碘甲状腺原氨酸；2型糖尿病；L型关联
论文解读：甲状腺功能正常的2型糖尿病患者甲状腺激素水平与糖尿病肾病的关联研究
一、研究背景与问题提出
糖尿病（DM）已成为全球重大公共卫生问题，近年来患病率持续上升。目前全球成人糖尿病患病率为10.5%，影响约7.8亿人，预计到2045年将增长46%。在各类糖尿病中，2型糖尿病（T2DM）占绝大多数。糖尿病肾病（DKD）是糖尿病常见的严重并发症，也是全球终末期肾病（ESRD）的主要病因之一。20%至40%的糖尿病患者可能发展为DKD，其中近40%可能进展为ESRD。一旦发展为ESRD，肾脏损害不可逆转，需要透析或移植等肾脏替代治疗，给医疗系统和家庭带来沉重经济负担，并显著降低患者生活质量。因此，识别与DKD进展相关的可调控因素对于早期发现、预防策略和改善临床结局至关重要。
甲状腺激素包括促甲状腺激素（TSH）、游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）和游离甲状腺素（FT4），在调节能量代谢、血糖稳态和胰岛素敏感性方面发挥重要作用。这些激素不仅影响全身代谢过程、生长和发育，还与多种疾病的预后结局相关，同时与肾脏发育、肾小球滤过、肾血流量和体液-电解质平衡密切相关。甲状腺功能减退和甲状腺功能亢进均可通过对肾脏的直接作用以及对心血管和代谢稳态的间接影响而损害肾功能。尽管已有研究将甲状腺功能障碍与DKD风险增加联系起来，但关于甲状腺功能正常的个体中甲状腺激素水平与DKD之间关联的证据仍然有限。因此，研究人员开展本研究，旨在阐明甲状腺功能正常的T2DM患者中甲状腺激素水平（特别是FT3）与DKD之间的关联。
二、研究方法概述
本研究为单中心横断面研究，纳入了2017年9月至2024年2月期间在台州市中心医院（台州学院附属医院）住院的糖尿病患者。排除标准包括1型糖尿病、甲状腺疾病史、服用甲状腺相关药物（包括左甲状腺素或抗甲状腺药物）、甲状腺功能检查结果异常（即FT3、FT4或TSH值超出参考范围），以及缺乏关键实验室信息。最终共2945例T2DM患者纳入分析，其中851例合并DKD，2094例无DKD。研究人员从电子病历中提取人口学、临床和生化数据。血液样本在空腹至少8小时后于06:00至10:00之间采集。实验室检测包括空腹血糖（FBG）、空腹血清C肽（FCp）、糖化血红蛋白（HbA1c）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）、血清肌酐（Scr）、血尿素氮（BUN）、总甘油三酯（TG）、总胆固醇（TC）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C），以及甲状腺功能指标FT3、FT4和TSH。尿样在标准化条件下采集，计算尿白蛋白-肌酐比（UACR），并使用适用于亚洲人群的慢性肾脏病流行病学合作研究（CKD-EPI）公式估算肾小球滤过率（eGFR）。根据美国糖尿病协会标准，UACR > 30 mg/g或eGFR < 60 mL/min/1.73 m2诊断为DKD。
统计方法上，研究人员将FT3、FT4和TSH分别按四分位数分组（Q1至Q4），构建三个逐步调整的多变量Logistic回归模型：模型1未调整；模型2调整年龄和性别；模型3进一步调整HbA1c、糖尿病病程、教育程度、体重指数（BMI）、吸烟和饮酒、高血压及高脂血症。采用限制性立方样条（RCS）模型表征甲状腺激素水平与DKD之间的潜在非线性关系，并使用两段式Logistic回归模型识别FT3对DKD风险的阈值效应，通过似然比检验和Bootstrap重抽样方法确定拐点。分层分析按年龄组（18–50岁 vs >50岁）、性别和教育程度（高中以下 vs 高中及以上）进行。
三、主要研究结果
基线特征：与无DKD的患者相比，DKD患者年龄更大、受教育程度较低、糖尿病病程更长，合并高血压和高脂血症的比例更高。临床上，DKD组的收缩压（SBP）和舒张压（DBP）、BMI、FBG、FCp、尿酸（UA）、Cr、TG、HbA1c和UACR显著升高，而eGFR降低。值得注意的是，DKD患者的FT3水平显著低于非DKD患者，而FT4和TSH水平在两组间相当。
甲状腺激素水平与DKD的关联：在三个逐步调整的模型中，FT3水平均与DKD风险独立相关，而FT4和TSH在任何模型中均与DKD无显著关联。以FT3最低四分位数（Q1）为参照，Q2、Q3和Q4中DKD的校正后OR分别为0.63（95% CI：0.50–0.80）、0.60（95% CI：0.47–0.77）和0.63（95% CI：0.49–0.82）。RCS回归显示FT3与DKD之间存在非线性L型关联（非线性p值 < 0.001），拐点约为3.09 pg/mL。在该阈值以下，FT3每增加1 pg/mL，DKD的几率降低37.8%（OR = 0.622，95% CI：0.515–0.751，p < 0.001）；但当FT3水平达到或超过3.09 pg/mL时，未观察到显著关联，提示在高浓度下存在平台效应。
分层分析：按年龄、性别和教育程度进行的亚组分析显示，FT3与DKD之间的关联在大多数临床相关亚组中基本一致，但在部分分层中未达到统计学显著性，特别是年龄<50岁的年轻参与者和高中及以上教育程度者，其置信区间跨越了无效值，且未检测到显著的交互作用。
四、讨论与结论
本研究在甲状腺功能正常的T2DM患者中发现FT3水平与DKD患病率之间存在显著的独立负性非线性关联，而FT4和TSH未显示此类关联。既往关于甲状腺功能与DKD关系的研究结果不一致。Zheng等人的研究支持较高甲状腺激素水平的保护作用；而一项倾向性评分匹配研究未发现FT3、FT4或TSH在DKD与非DKD组之间存在差异，可能与统计效能不足或选择性匹配有关。关于FT4的证据仍存在矛盾，提示FT4可能发挥情境依赖性作用或间接作用，而FT3的作用似乎更为一致。
本研究的一个重要临床发现是FT3与DKD之间存在L型关联，拐点约为3.09 pg/mL（约4.76 pmol/L）。Yang等人报道的预测肾功能下降的性别特异性FT3临界值（男性≤4.30 pmol/L，女性≤3.99 pmol/L）与本研究的拐点十分接近，独立队列间的一致性增强了阈值效应的可信度。3.09 pg/mL的阈值可作为甲状腺功能正常的T2DM患者风险分层的实用参考。FT3水平低于该值的个体可能需要更密切地监测DKD早期征象，如微量白蛋白尿或eGFR下降趋势。从治疗角度来看，将FT3维持在该拐点以上而非追求尽可能高的水平，可能是合理的临床目标。
关于FT3影响DKD风险的机制，研究人员提出了多种相互关联的通路：一是低FT3水平与内皮功能障碍相关，FT3缺乏可能损害血管完整性、增加血管通透性并促进肾小球内皮损伤；二是细胞水平上FT3可通过增强磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）信号传导和下调转化生长因子-β1（TGF-β1）来减轻高血糖诱导的肾脏损伤；三是FT3代谢物可能通过激活去乙酰化酶SIRT1发挥肾脏保护作用，有助于降低白蛋白尿；四是全身性炎症与FT3水平呈负相关，炎症过程可能通过调节FT3浓度加剧DKD。
本研究的主要优势包括：样本量相对较大（n = 2945），为检测FT3对DKD的非线性和阈值效应提供了充分的统计效能；采用多变量Logistic回归、限制性立方样条和两段式回归等稳健分析方法；广泛的亚组分析和交互作用检验确认了FT3–DKD关联在不同分层中的一致性；限制在甲状腺功能正常的参与者中最大程度地减少了显性甲状腺功能障碍的混杂效应。
本研究的局限性包括：横断面和单中心设计无法推断因果关系，观察到的关联可能部分由反向因果、未测量的混杂因素或低FT3作为非甲状腺疾病的标志物而非直接致病因素所解释；研究对象仅来自中国人群，可能限制向其他种族或族裔群体的推广；未评估甲状腺自身抗体，可能引入一定程度的残余混杂。
综上所述，在甲状腺功能正常的T2DM患者中，血清较低的FT3水平与较高的DKD患病率独立相关，二者关系呈非线性L型曲线，近似拐点为3.09 pg/mL。研究结果支持进一步探索甲状腺激素调节作为预防或减轻DKD进展的潜在途径。该研究为DKD的风险预测模型纳入FT3提供了依据，并呼吁未来开展前瞻性研究以评估针对FT3的干预措施。
