基于区域影像组学相似网络的糖尿病视网膜病变多尺度脑结构网络重组

《Diabetes, Metabolic Syndrome and Obesity》：Multiscale Brain Structural Network Reorganization in Diabetic Retinopathy Using Regional Radiomics Similarity Networks

　　

背景：糖尿病视网膜病变（diabetic retinopathy, DR）是糖尿病常见的微血管并发症，日益被视为涉及视网膜-脑轴的系统性疾病。尽管神经影像学研究已报道DR患者存在脑部异常，但大规模网络重组及其生物学基础仍不清楚。方法：这项横断面研究纳入47例2型糖尿病伴非增殖性糖尿病视网膜病变（type 2 diabetes mellitus and non-proliferative diabetic retinopathy, T2DM-NPDR）患者和45例匹配的健康对照者。研究人员利用结构MRI数据构建个体化区域影像组学相似网络（regional radiomics similarity networks, R2SNs）。采用多尺度网络分析和梯度映射检验网络架构的组间差异。病灶中心映射（epicenter mapping）识别与网络异常相关的候选脑区。基于艾伦人脑图谱（Allen Human Brain Atlas）的影像-转录组分析、细胞类型富集分析以及空间关联分析（与规范性神经递质受体和转运体图谱）得以实施。机器学习分类器和可解释图神经网络评估了R2SN衍生特征的判别价值。结果：T2DM-NPDR患者表现出广泛的皮层和皮层下R2SN组织改变。梯度分析揭示宏观尺度层级出现系统性偏移，表明皮层层级组织受到破坏。病灶中心映射突出额叶区域，尤其是额下回、额中回和眶额皮层，并涉及岛叶和海马旁回，提示异常不仅超出初级视觉通路，还累及高阶整合系统。影像-转录组分析显示，R2SN改变的空间模式与富集于神经元和胶质细胞群体的基因表达谱相关联。R2SN异常还显示出与规范性神经递质受体和转运体图谱的显著空间对应关系。预测模型表明R2SN衍生特征能够区分T2DM-NPDR患者与健康对照者。结论：T2DM-NPDR与超出视觉系统的多尺度结构脑网络改变相关。整合基于影像组学的网络建模、梯度分析、分子图谱和基于图的预测，为表征T2DM-NPDR中的脑网络破坏及潜在生物学关联提供了一个框架。

论文解读：基于区域影像组学相似网络的糖尿病视网膜病变多尺度脑结构网络重组研究

一、研究背景与问题

糖尿病视网膜病变（diabetic retinopathy, DR）是糖尿病最常见的微血管并发症之一，也是全球劳动年龄人群视觉损害和失明的主要原因。2020年全球超过1.03亿人受DR影响，预计到2045年将增至约1.61亿。近年来，DR不再被视为孤立的眼部疾病，而是一种涉及视网膜-脑轴的全身性微血管疾病。视网膜与脑共享胚胎学起源，具有相似的神经血管结构，血-视网膜屏障与血-脑屏障在结构和功能上高度类似。因此，视网膜微血管异常可能映射脑内类似的血管和神经血管改变。慢性高血糖和胰岛素抵抗可诱导内皮功能障碍和广泛微血管损伤，不仅影响视网膜，还可能造成脑微循环紊乱和脑结构改变。既往神经影像学研究已报道DR患者存在视觉通路及认知、情感、感觉运动相关脑区的结构、功能、灌注和代谢异常。然而，大多数研究仅关注局部或单一模态的改变，缺乏从网络层面揭示脑区之间结构协调性的整体视角。脑作为一个复杂互联系统，从网络层面表征DR相关脑重组，有助于更全面理解疾病相关的脑结构改变。

传统结构脑网络方法如结构协变网络和形态相似网络（morphometric similarity networks, MSNs）存在局限：结构协变网络基于群体水平构建，MSN虽可个体化但主要依赖皮层厚度或灰质体积等宏观形态学特征，可能忽略脑区内细微的微结构变异。为克服这些问题，区域影像组学相似网络（regional radiomics similarity networks, R2SNs）被提出，其利用结构MRI中提取的高维影像组学特征，刻画脑区内体素级信号强度的分布和纹理特征，从而在个体水平上构建对细微且空间异质性脑改变更敏感的结构网络。此外，网络神经科学的新进展强调大脑组织沿连续层级梯度排列，梯度分析可揭示宏观尺度皮层组织规律。病灶中心映射可识别锚定大规模网络破坏的候选脑区。结合艾伦人脑图谱（Allen Human Brain Atlas, AHBA）的影像-转录组分析、细胞类型富集分析以及神经递质受体/转运体图谱的空间关联分析，可探索影像改变的分子和神经化学基础。最后，机器学习和图神经网络可评估影像网络特征的个体判别价值。基于此，该研究采用多尺度网络神经科学框架，系统表征2型糖尿病伴非增殖性糖尿病视网膜病变（type 2 diabetes mellitus and non-proliferative diabetic retinopathy, T2DM-NPDR）患者的结构脑网络改变。

二、主要技术方法

该研究为横断面设计，纳入47例T2DM-NPDR患者和45例年龄、性别、利手匹配的健康对照者。所有受试者接受3.0T磁共振结构扫描，获取高分辨率T1加权图像。图像经非线性配准至MNI标准空间，并按Brainnetome图谱划分为246个感兴趣区（region of interest, ROI）。在每个ROI内提取47个影像组学特征，剔除高度相关特征后保留25个特征。基于最小-最大归一化后的特征向量，计算ROI两两之间的Pearson相关系数，构建个体化246×246的R2SN矩阵。分析方法包括：区域网络特征组间t检验；基于扩散嵌入的梯度分析；基于健康对照组规范性连接模式的病灶中心映射；基于AHBA的偏最小二乘（partial least squares, PLS）回归影像-转录组分析；细胞类型富集分析；基于JuSpace的神经递质受体/转运体密度图空间关联分析；支持向量机-递归特征消除结合五种机器学习分类器；以及可解释图神经网络分类。

三、研究结果

（一）R2SN组织的广泛区域改变

区域两样本t检验显示，T2DM-NPDR患者与健康对照相比，在多个皮层和皮层下脑区存在显著R2SN值改变。网络水平比较发现，患者在所有七个Yeo功能网络（视觉、体运动、背侧注意、腹侧注意、边缘、额顶和默认模式网络）中R2SN值均显著降低。功能注释显示受累区域涉及奖赏处理、运动反应和预期等认知过程；结构注释提示最具影响力的区域主要位于丘脑、壳核、苍白球、纹状体、中脑和脑干等皮层下基底节环路。这表明T2DM-NPDR相关结构网络重组超出视觉系统，涉及多个高阶功能网络及皮层下运动-动机环路。

（二）R2SN网络的梯度组织

梯度分析显示，健康对照的R2SN主梯度呈现典型的层级组织，而T2DM-NPDR患者的梯度模式发生明显改变。组间比较发现梯度值存在显著区域差异，表明结构相似性网络的层级组织受到破坏。按Yeo 7网络汇总梯度残差后，视觉、体运动、背侧注意和腹侧注意网络存在显著组间差异，而边缘、额顶和默认模式网络无显著差异。这说明T2DM-NPDR优先影响感觉和注意相关功能系统的层级组织。

（三）结构网络病灶中心的识别

病灶中心分析通过计算每个ROI的规范性连接模式与个体异常图之间的Spearman相关性，并经Fisher r-to-z转换和组水平单样本t检验，识别出显著病灶中心。最高排名的病灶中心主要位于额叶区域，包括额下回、额中回和眶额皮层，并涉及岛叶和海马旁回。系统层面功能连接分析显示，顶级病灶中心主要嵌入边缘和额顶网络，与体运动和注意系统关联较弱。该结果提示T2DM-NPDR相关网络异常可能优先锚定于高阶调控系统。

（四）影像-转录组关联

PLS回归揭示，R2SN改变的空间模式与AHBA基因表达谱显著相关（R = 0.51，P < 0.001）。正权重代表基因包括TNRC18、SERPINA6、BRD2、ELMOD1，负权重代表基因包括IGSF8、BRD8、PRMT8、DHPS。正权重基因富集于染色质调控、转录调节和细胞信号传导等基因本体（Gene Ontology, GO）类别。负权重基因的细胞类型富集分析显示，兴奋性神经元（Neuro-Ex）重叠最大，其次为抑制性神经元（Neuro-In）和星形胶质细胞（Astro），其生物学过程涉及细胞组分组织负调控、核糖体和细胞质翻译。这表明R2SN改变与神经元和胶质细胞相关转录组特征有关。

（五）与神经递质系统的空间关联

空间相关分析显示，T2DM-NPDR相关R2SN改变与5-HT1A、5-HT2A、CB1、GABAa、mGluR5密度图呈显著负相关，与A4B2、D2、DAT、NMDA、SERT呈显著正相关。该双向模式提示结构网络改变与特定神经调质系统分布存在空间耦合，为理解其神经化学背景提供了线索。

（六）机器学习分类

基于SVM-递归特征消除选择的前10个脑区特征，五种机器学习分类器中LightGBM性能最佳（ACC = 0.61 ± 0.06，AUC = 0.64 ± 0.06），SVM敏感性最高（0.77 ± 0.12）。SHAP分析显示额下回、内侧腹侧枕叶皮层、中央后回和中央前回等区域具有较高特征重要性。基于图神经网络的分类中，组合特征集（矩阵强度、病灶中心、边耦合）取得最优性能（AUC = 0.72、ACC = 0.71、F1 = 0.32）。这些结果提示R2SN衍生特征含有疾病相关判别信息，但整体性能中等，仅作为初步证据。

四、讨论与结论

讨论部分指出，T2DM-NPDR患者存在超出视觉系统的广泛结构网络改变，涉及所有七个Yeo功能网络，其中额顶和默认模式网络等高阶联想系统改变相对突出。梯度分析表明感觉-注意系统层级组织受损。病灶中心集中于额叶和边缘结构，提示执行控制、情绪调节和突显网络可能参与疾病相关网络重组。影像-转录组分析提供了神经元和胶质细胞相关的分子背景，神经递质关联分析则揭示了血清素、多巴胺、胆碱能、谷氨酸能等系统的空间耦合。机器学习结果支持R2SN特征的初步判别价值，但尚不足以作为独立诊断生物标志物。

研究局限性包括样本量相对较小，影像-转录组和神经递质分析基于规范性图谱而非个体测量，横断面设计无法推断因果，未纳入无视网膜病变的糖尿病对照组，图神经网络仅使用结构MRI网络。未来需要更大规模、多中心、纵向研究以及多模态影像整合来验证这些发现。

研究结论：本研究利用R2SNs对T2DM-NPDR相关脑结构重组进行了网络水平表征。研究发现T2DM-NPDR患者存在广泛的结构网络组织改变，突显了超出经典视觉系统的分布式脑区协调性破坏。空间相关分析进一步提示这些网络改变与特定神经递质系统相关，为T2DM-NPDR相关脑网络改变提供了潜在的神经化学背景。此外，基于R2SN衍生特征的机器学习模型显示出初步判别性能，提示结构网络模式可能提供区分T2DM-NPDR患者与健康对照者的候选影像标志物。总体上，这些发现从系统水平推进了对T2DM-NPDR相关脑网络改变的理解，并为糖尿病相关脑受累的潜在神经生物学背景提供了新见解。该研究发表于《Diabetes, Metabolic Syndrome and Obesity》。