《Cell Systems》：Mapping the combinatorial coding between olfactory receptors and perception with deep learning
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嗅觉与视觉和听觉相比，其机制仍知之甚少。其核心是一个信息流过程：气味分子激活部分嗅觉受体（Olfactory Receptors，ORs），而受体激活的组合编码不同的感知。然而，预测分子与OR的相互作用，并将其与感知联系起来，仍然十分困难。在此，研究人员开发了
嗅觉与视觉和听觉相比，其机制仍知之甚少。其核心是一个信息流过程：气味分子激活部分嗅觉受体（Olfactory Receptors，ORs），而受体激活的组合编码不同的感知。然而，预测分子与OR的相互作用，并将其与感知联系起来，仍然十分困难。在此，研究人员开发了MolOR，一种将气味分子映射到其OR激活谱，进而预测其气味感知的方法。通过在图神经网络（GNN）处理分子与蛋白质语言模型（PLM）处理受体嵌入之间使用交叉注意力机制，研究人员预测了OR的激活，并且——尽管结合数据和感知数据集之间没有分子重叠——通过使用预测的OR谱作为辅助特征，改善了感知预测。结构多样的分子若共享一种感知，则表现出相似的预测OR激活谱，且该模型能够区分整个人类嗅觉亚基因组中具有蛋白质编码功能的OR与假基因。这可能有助于发现孤儿OR的配体，以及设计具有所需感知品质的气味分子。
**论文解读：利用深度学习解码嗅觉受体与感知之间的组合编码**
**一、研究背景与问题提出**
嗅觉作为最古老的感觉之一，其编码机制长期困扰着科学界。与视觉系统中红绿蓝（RGB）三原色模型直接映射至颜色感知、听觉系统中频率映射至音高的简明机制不同，嗅觉领域始终缺乏类似的低维映射关系。气味分子物理结构与其感知特征之间的映射存在不连续性，这一现象经典地体现于Sell三元组中：结构高度相似的一对分子其感知相似度可能很低，而结构差异显著的另一对分子反而感知相似。因此，传统的化学信息学表征手段——如分子官能团计数、理化性质或分子指纹——均不足以有效映射气味空间。
从生物学机制而言，嗅觉的基础已较为明确：嗅觉受体（Olfactory Receptors，ORs）属于G蛋白偶联受体家族，分布于嗅觉感觉神经元树突表面的纤毛上。每个嗅觉感觉神经元仅表达一种OR类型，激活的受体组合（即组合编码假说）编码独特的气味感知。尽管已知约400种人类OR与气味分子的结合亲和力取决于分子的形状、关键官能团以及受体的结合位点等特征，但如何系统地预测分子-OR相互作用并将其与感知关联，仍是领域内悬而未决的难题。已有研究分别尝试利用深度学习预测OR激活或从分子结构预测气味感知，但两者分离建模的方式未能利用嗅觉信息流的本体机制。因此，亟需一种能够融合“分子结构-受体激活-气味感知”三层关系的生物学启发式建模框架。
**二、研究内容与主要结论**
针对上述问题，研究人员在《Cell Systems》期刊发表了题为“Mapping the combinatorial coding between olfactory receptors and perception with deep learning”的研究论文。该研究开发了名为MolOR的深度学习框架，将气味分子映射至其OR激活谱，进而基于该激活谱预测气味感知。该工作具有三方面核心发现：其一，尽管结合数据与感知数据集之间几乎没有分子重叠，通过将预测的OR激活谱作为辅助特征，仍能显著改善感知预测性能；其二，结构多样但共享同一感知类别的分子展现出相似的预测OR激活谱，提示模型中存在潜在的组合编码结构；其三，该模型能够较好区分整个人类嗅觉亚基因组中具有编码功能的OR与假基因，为理解嗅觉受体的功能演化提供了计算工具。
**三、关键技术与方法**
该研究利用以下主要技术方法：（1）图卷积网络（GCN）编码气味分子的原子级特征；（2）预训练蛋白质语言模型ESM-2生成OR的残基级嵌入；（3）交叉注意力机制融合分子与蛋白质表征，实现对OR激活的预测；（4）将预测的OR激活二值化向量与GCN分子嵌入拼接，输入多层感知机（MLP）进行多任务气味感知预测。数据集方面，分子-OR结合数据来自M2OR数据库，包含46,700对分子-受体相互作用；感知数据整合了Goodscents与Leffingwell两个香氛数据库（GS-LF），经处理后形成5,862个分子、152种感知标签的多任务二分类数据集；人类OR序列信息来自HORDE数据库。
**四、研究结果**
**感知预测性能提升**：通过消融实验将OR激活特征从5个逐步扩展至全部845个HORDE受体预测，感知预测的平均ROC曲线下面积（AUROC）随特征数量增加呈单调上升趋势（Jonckheere-Terpstra检验p=0.010），全量特征下较基线（不使用OR特征）提升约0.6%（87.62±0.33 vs 87.04±0.34）。M2OR受体集亦表现出类似趋势。
**分子-OR结合预测**：MolOR采用GCN与ESM-2嵌入的交叉注意力学习池化机制，优于仅用GCN、简单拼接GCN与ESM-2嵌入以及随机初始化ESM-2的基线。与PerceiverCPI、酶-底物相互作用模型及OdoriFy等现有模型相比，MolOR亦展现出更优的结合预测性能。在留一亚家族外（LOSO）验证中，对未参与训练的OR2J亚家族受体，ROC-AUC仍达75.05±0.52，表明模型利用的是序列特征而非训练集标签分布的简单记忆。
**气味家族的组合编码**：对10种气味感知类别（5种窄类：“肉味”、“硫味”、“坚果味”、“烘烤味”、“烟熏味”；5种宽类：“果味”、“花香”、“甜味”、“青绿味”、“清新味”）进行统计学关联分析，所有窄类感知均存在显著超过随机期望的受体关联（全部p<0.01），而三种宽类感知（“果味”、“青绿味”、“清新味”）未发现显著特异性受体关联。以“坚果味”感知家族为例，OR5K2受体以36.4%的精确率识别该家族的成员分子，且对家族内分子预测激活率为74.1%，而对非家族分子仅为5.2%。
**功能OR与假基因的区分**：HORDE数据库包含386个完整人类OR基因与459个假基因。模型预测显示，每个气味分子激活的功能性OR中位数为3个，而假基因中位数仅为1个（Mann-Whitney U检验，U=35.62，p<0.01）。基于仅假基因预测的感知性能（87.04±0.34）与不使用任何OR特征的基线相当，提示模型基本放弃了假基因的预测信息。
**五、讨论与结论**
研究表明，将生物学启发的信息流机制嵌入深度学习架构，能够有效弥合分子结构、受体激活与气味感知之间的鸿沟。MolOR通过联合GNN分子表征、PLM蛋白质嵌入与交叉注意力机制，不仅提升了感知预测性能，还为探索嗅觉组合编码提供了可解释的分析工具。该模型可将预测的OR激活模式与具体气味感知家族关联，为孤儿受体的配体发现和气味分子的理性设计提供了新途径。
然而，当前模型仍存在若干局限。首先，模型未纳入气味分子浓度因素，只能预测气味检测而无法预测气味强度；其次，模型无法处理化合物混合物的气味特征；再者，气味污染物未在训练数据中体现。此外，训练数据中OR-气味分子结合矩阵高度不平衡且稀疏，结合数据与感知数据集之间缺乏分子重叠，阻碍了端到端联合模型的训练。
研究结论指出，借助GNN在OR结合和气味感知预测中的成功应用，机器学习能够像支持视觉与听觉研究一样有效推动嗅觉研究。公众号：顶刊解读。模型驱动的感知空间和受体空间映射，有望增进对嗅觉处理过程的理解，并在人类营养、香料设计、环境影响评估、疾病诊断及感觉神经科学等领域产生广泛应用价值。该研究同时公开了约6000对分子-感知数据、预计算OR激活logits及模型权重，为嗅觉机器学习社区提供了重要资源。
