综述：HMGB1 作为病毒诱导致癌的汇聚性宿主因子

《Biochemical and Biophysical Research Communications》：HMGB1 as a Convergent Host Factor in Virus-Induced Carcinogenesis

　　

摘要

高迁移率族蛋白 B1（HMGB1）是一种染色质相关蛋白，也是一种典型的损伤相关分子模式，其双重胞内和胞外功能日益被认为与癌症进展有关。由于病毒蛋白可以利用 HMGB1 来促进其自身复制并重塑转化细胞的微环境，人类致癌病毒为考察这种双重性提供了一个具有启发性的模型。在这篇概念性综述中，我们将现有证据围绕两个功能节点进行了组织。在第一个节点，胞内 HMGB1 支持病毒复制，作用于卡波西肉瘤相关疱疹病毒（KSHV）和 EB 病毒的病毒染色质，以及丙型肝炎病毒的结构化病毒 RNA。在第二个节点，病毒感染或特定的病毒癌蛋白诱导 HMGB1 分泌，这促进了感染细胞的生存并重塑肿瘤微环境，正如对 KSHV、乙型肝炎病毒和人类 T 淋巴细胞白血病病毒 1 型的报道那样。人乳头瘤病毒通过 HMGB1–TLR4 轴参与了该节点的受体水平变体。目前，只有 KSHV 在匹配的实验系统中支持这两个节点。因此，我们提出一种顺序双节点排列作为假设，而不是致癌病毒的既定特性。我们进一步考虑了病毒如何逆转核 HMGB1 的肿瘤抑制、基因组稳定功能，在不同病毒科中显现出保守和分化策略；为什么默克尔细胞多瘤病毒缺乏 HMGB1 数据是一个可处理且有意义的空白；以及哪些 HMGB1 和 RAGE 导向药物在现实中有望在病毒相关癌症中进行评估。

引言

高迁移率族蛋白 B1（HMGB1）在几乎所有哺乳动物细胞的细胞核内组织染色质并促进 DNA 修复。然而，在压力、损伤或感染下，它易位至细胞质并发生被动释放或主动分泌，最显著的是通过炎性小体依赖性途径。一旦进入细胞外，它作为损伤相关分子模式（DAMP）发挥作用，通过晚期糖基化终末产物受体（RAGE）和 Toll 样受体 2 和 4（TLR2 和 TLR4）信号传导 [1], [2]。这种位置双重性构成了 HMGB1 情境依赖性功能的基礎，使其既能作为肿瘤抑制因子又能作为致癌因子。最近的几篇综述全面考察了 HMGB1 生物学的不同方面，包括其泛癌表达模式 [3]、HMGB1/RAGE 轴在肿瘤发生中的作用 [4]、对肿瘤免疫逃逸的贡献 [5]、在协调亚细胞区室治疗耐药性中的作用 [6]，以及在多种肿瘤类型中的预后意义 [7]。

迄今为止，已有七种病毒被确已确立为人类致癌因子：卡波西肉瘤相关疱疹病毒（KSHV）、EB 病毒（EBV）、乙型肝炎病毒（HBV）、丙型肝炎病毒（HCV）、人乳头瘤病毒（HPV）、人类 T 淋巴细胞白血病病毒 1 型（HTLV-1）和默克尔细胞多瘤病毒（MCPyV）。每种病毒必须在保持转化宿主细胞活力的同时完成其复制周期，这提出了单一宿主来源的 DAMP 可能被利用以支持这两个过程的可能性。

本研究是一次聚焦概念性综述，而不是系统性综述。直接将 HMGB1 与个别致癌病毒关联的原始文献有限，对于几种病毒，现有证据基于一项或两项研究；因此，我们明确说明哪些结论有直接实验数据支持，哪些代表我们的解读。我们在 PubMed 和 Google Scholar 上搜索了 HMGB1 与七种致癌病毒中每一种的结合情况，未发现研究 HMGB1 在 MCPyV 感染或默克尔细胞癌中作用的研究。这种数据的缺失应被理解为本搜索的结果，而不是不存在相关观察结果的证据。KSHV 提供了评估双节点假设的最清晰模型，因为在同一实验系统内已表征了胞内和胞外 HMGB1 表型；因此，我们使用 KSHV 作为主要案例研究，并考察了其余致癌病毒（表 1）。

章节摘要

HMGB1 作为病毒复制辅因子：KSHV、EBV 和 HCV

KSHV 的证据基于三条独立的研究线索。在功能上，在 KSHV 产生的 iSLK-BAC16 细胞系统中，CRISPR/Cas9 介导的 HMGB1 敲除减弱了裂解性病毒基因表达并减少了感染性病毒颗粒产量。胞内 HMGB1 在潜伏复制与裂解复制期间与不同的核小体复合物相关，而分泌的 HMGB1 通过激活 c-Jun N 末端激酶（JNK）磷酸化促进裂解复制 [8]。在机制上，这种需求

病毒驱动的 HMGB1 分泌：KSHV、HBV 和 HTLV-1

分泌的 HMGB1 构成了第二个机制上不同的节点。在 KSHV 感染的人内皮细胞中，这是病毒转化的生理相关靶点，感染本身增加了 HMGB1 分泌。HMGB1 的缺失减少了 2D 和 3D 培养模型中感染细胞的活力，而不诱导自发性裂解再激活，从而将这种活性与上述裂解辅因子功能区分开来 [15]。条件培养基的抗体阵列分析

改变的 HMGB1-TLR4 信号轴：HPV

HPV 通过不同的机制与 HMGB1 相互作用。与正常角质形成细胞相比，HPV 转化的宫颈癌细胞系表现出 TLR 通路基因表达的广泛改变，特别是在 HMGB1–TLR4/MyD88/SARM1 信号轴内，并且 HMGB1 敲低降低了这些细胞的增殖和致瘤潜力 [21]。同一团队随后的一项研究鉴定出 TLR4 和 SARM1 是 HPV 阳性宫颈细胞活力和顺铂耐药性的决定因素

肿瘤抑制功能的逆转：核到胞外的转换

前述章节描述了 HMGB1 作为病毒复制和肿瘤进展的促进者；然而，这只是该蛋白的一面。在正常细胞中，核 HMGB1 具有基因组保护性，其证据独立于病毒文献。缺乏 Hmgb1 的小鼠成纤维细胞在紫外线照射后比野生型对照积累更多的 DNA 损伤，并表现出明显的染色体不稳定性，这种表型在酵母 HMGB 同源物 Nhp6A/B 中得以保守。HMGB1

不同病毒科中的保守和分化策略

这里讨论的病毒跨越四个科，没有近期共同祖先或共享复制策略。它们包括具有大型染色质化 DNA 基因组的伽马疱疹病毒，具有裂解到潜伏的转换，一种通过附加体微染色体逆转录复制的嗜肝 DNA 病毒，一种具有胞质正义 RNA 基因组的黄病毒，一种整合前病毒的德尔塔逆转录病毒，以及一种在分化上皮中建立持续性附加体的乳头瘤病毒。

MCPyV 空白：预测和测试途径

我们的搜索未发现研究 HMGB1 在 MCPyV 感染或默克尔细胞癌中作用的研究。由于 HMGB1 在其他六种致癌病毒中出现的一致性，这种缺失更可能反映该问题尚未被提出，而不是真正的生物学例外，确定为什么答案会有意义以及如何获得答案是值得的。

MCPyV 非常适合进行定向测试。其转化活性存在于一个小

双节点模型：什么已确立，什么被提出

表 1 总结了由每项研究支持的节点注释的证据。可以做出两点陈述：首先，胞内 HMGB1 促进病毒基因组复制或病毒基因表达，正如 KSHV 中的功能丧失和启动子水平实验所示 [8], [9], [10]，EBV 中炎性小体依赖性裂解开关调节 [11]，以及 HCV 中的直接结合和复制测定所示 [13]。其次，病毒感染或病毒编码蛋白可以驱动 HMGB1 分泌

治疗前景

如果 HMGB1 是病毒相关癌症中的共有节点，它就成为可应用于不同病因肿瘤的治疗候选者。然而，现实评估是，目前尚无 HMGB1 导向药物在肿瘤学中临床使用，且现有化合物具有明确的局限性（表 2）。

HMGB1 结合剂是研究最广泛的化合物类别之一。甘草酸及其苷元结合 HMG 盒并抑制趋化和促有丝分裂

局限性与结论

本综述的主要局限是底层文献的深度。证据深度在七种病毒之间明显不均。KSHV 有三项独立研究支持两个节点 [8], [9], [10], [15]，EBV 有两项不同疾病的研究 [11], [12]，HBV 有三项 [16], [17], [18]；HPV 有四项，其中只有两项直接操作 HMGB1 [21], [22], [23], [24]；HCV 有两项指向相反方向的研究 [13], [14]，HTLV-1 有一项单一报告 [19]，

CRediT 作者贡献声明

金胜宇： 写作 – 原稿，调查，概念化。 金始晕： 验证，调查。 金洪锡： 写作 – 审查与编辑，监督，资助获取

伦理批准与参与同意

不适用。

竞争利益声明

作者声明没有可能影响本研究报告工作的竞争性财务利益或个人关系。

资助

本研究得到了 仁荷大学 研究基金（INHA-74023）的支持。

竞争利益声明

作者声明他们没有任何已知的竞争性财务利益或个人关系，这些利益或关系可能被认为影响了本论文报告的工作。

致谢

无。

金胜宇 | 金始晕 | 金洪锡

大韩民国仁川 22212，仁荷大学医学院生物医学科学系