靶向阿尔茨海默病中的蛋白酪氨酸磷酸酶1B信号通路：伊维菌素的新兴治疗潜力

《Biochemical and Biophysical Research Communications》：Targeting the Protein Tyrosine Phosphatase 1B Signaling Axis in Alzheimer’s Disease: Emerging Therapeutic Potential of Ivermectin

【字体：大中小】 时间：2026年09月03日 来源：Biochemical and Biophysical Research Communications 2.5

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　　摘要本研究试图通过抑制PTP1B酶来重新利用伊维菌素（IVM）治疗阿尔茨海默病（AD）。伊维菌素是一种广为人知且经过商业批准的抗寄生虫药物。PTP1B酶能够使多种激酶底物去磷酸化，并通过PI3K/AKT下游信号通路调节代谢。大脑中也存在类似的信号通路。我们使用BIOVIA Dis

摘要

本研究试图通过抑制PTP1B酶来重新利用伊维菌素（IVM）治疗阿尔茨海默病（AD）。伊维菌素是一种广为人知且经过商业批准的抗寄生虫药物。PTP1B酶能够使多种激酶底物去磷酸化，并通过PI3K/AKT下游信号通路调节代谢。大脑中也存在类似的信号通路。我们使用BIOVIA Discovery Studio Visualizer 2021版本评估了伊维菌素的结合亲和力，并通过市售的ELISA试剂盒检测了其抑制活性。通过链脲佐菌素（3mg/kg，脑室内注射）诱导的AD小鼠模型，利用NOR和Y-迷宫行为测试研究了伊维菌素的生物学效应。通过检测多种生物标志物，研究了多种疾病生理机制，如氧化应激、线粒体复合物（I-IV）功能障碍、脑胰岛素抵抗、神经炎症、Aβ聚集、细胞凋亡和自噬信号通路，以验证这一方法的概念可行性。对接研究显示伊维菌素可能与PTP1B酶的催化口袋发生相互作用，对接得分为-8.0。为了验证对接协议，将重新对接的配体与晶体学配体进行了叠加，RMSD为0.000 ?，从而证实了计算方法的可靠性。通过ELISA抑制实验得出伊维菌素的IC₅₀值为4.58μM。在小鼠模型中施用伊维菌素（10mg/kg）后，在行为测试中观察到认知缺陷有所改善，其效果与多奈哌齐（donepezil）和DPM1001相当。通过体外酶抑制和分子水平研究进行的初步筛选显示，在多个与AD相关的生理参数上均显示出改善迹象。免疫组化（IHC）结果显示Aβ斑块负荷减少，活化的小胶质细胞数量也有所下降。这些初步数据表明伊维菌素具有相当的PTP1B抑制潜力，需要进一步的临床前研究来验证其效果，随后再进行临床试验，以将其用于AD及相关疾病的治疗。

引言

阿尔茨海默病（AD）是一组以 episodic（情景记忆）、工作记忆和语义记忆丧失为特征的代谢性疾病。它是导致死亡的第六大原因，也是常见的痴呆类型[1]。淀粉样蛋白β（Aβ）的积累和tau（τ）蛋白的聚集是AD的标志性特征。研究表明，这两种蛋白质会抑制多种突触前和突触后神经元受体，导致突触丧失、氧化还原环境改变及细胞凋亡。病理微环境还会激活小胶质细胞并释放多种促炎因子，进而引发神经炎症[2]。

PTP1B酶属于磷酸酶类，能够使多种酪氨酸特异性激酶蛋白去磷酸化。尽管已有几种PTP1B抑制剂（如trodusquemine及其衍生物、反义寡核苷酸等）在糖尿病和肥胖症的临床试验中进行了筛选（NCT00806338、NCT01918865、NCT00327626、NCT00330200），但目前尚未有任何一种获得商业批准。这些抑制剂主要激活磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B（PI3K/AKT）和Janus激酶/信号转导子和激活蛋白（JAK/STAT）信号通路。AKT的激活会干扰Ca²⁺信号通路，减轻氧化应激，并诱导程序性细胞凋亡[3]。AD患者的脑部尸检报告显示，其Ca²⁺信号传导、线粒体功能和细胞代谢存在异常，这与2型糖尿病患者的周围组织类似。AD和糖尿病动物模型、流行病学以及临床研究均表明代谢退化与AD之间存在信号相互作用[4]。

针对PTP1B敲除（KO）小鼠脑和SH-SY5Y细胞线的研究表明，suramin（一种PTP1B抑制剂）可以逆转脑源性神经营养因子（BDNF）和cAMP反应元件结合蛋白（CREB）的水平，并促进长时程增强（LTP）的形成[5]。动物实验显示，在脂多糖（LPS）诱导的小鼠模型中，炎症期间神经元和小胶质细胞中的PTP1B浓度升高，同时TNFα、诱导型一氧化氮合酶（iNOS）和白细胞介素-6（IL-6）的表达也增加，而这些现象可以通过PTP1B抑制剂得到缓解。多项临床前研究表明，多靶点PTP1B抑制剂可能是治疗AD的有效策略。为此，一些PTP1B抑制剂（如trodusquemine [6]及其类似物、阿仑膦酸盐 [7]、钒酸钠 [8]、双（乙基麦芽醇酸）氧钒（BEOV）[9] 等）在临床前研究中显示出在认知缺陷、氧化还原环境、代谢退化和细胞凋亡方面的改善效果[10]。

基于上述发现，我们采用了经过验证的虚拟高通量筛选方法（11, 12）来发现新的PTP1B抑制剂。这些研究证明了伊维菌素对PTP1B酶的抑制潜力。受到计算机模拟结果的鼓舞，我们进一步在体外实验和链脲佐菌素（STZ）诱导的AD小鼠模型中进行了伊维菌素的筛选。通过行为学、生物化学和分子生物学研究，评估了其在改善认知缺陷、应激和线粒体功能障碍方面的效果。还研究了伊维菌素对多种AD相关生理机制的影响，包括代谢退化、自噬、细胞凋亡和淀粉样蛋白β（Aβ）斑块负荷。

章节片段

分子对接

我们从RCSB蛋白质数据库下载了蛋白酪氨酸磷酸酶1B（PTP1B）（PDB ID: 1G7F）的晶体结构，以研究伊维菌素与PTP1B的结合相互作用。使用Swiss-PDB Viewer（版本4.10）进行蛋白质处理，包括去除水分子和杂原子、添加氢原子以及能量最小化。伊维菌素的3D结构从PubChem数据库中获取，并使用PyRx虚拟筛选工具进行对接准备。

伊维菌素的分子对接分析

通过将共结晶配体重新对接到PTP1B活性位点来验证对接协议。重新对接的配体与晶体学配体的重叠RMSD为0.000 ?，表明实验结合方向得到了完美再现，因此该对接协议是可靠的（图1a-b）。

将伊维菌素对接到经过验证的PTP1B结合位点，得到了-8.0 kcal/mol的结合亲和力。该配体与PTP1B之间的相互作用表明...

讨论

本研究评估了伊维菌素（IVM）作为PTP1B抑制剂在治疗阿尔茨海默病及相关疾病中的潜在作用。分子对接结果显示伊维菌素能与PTP1B的催化结合口袋结合，重新对接的结构也得到了验证。共结晶配体与伊维菌素之间的结构相似性（RMSD = 2.178 ?）以及共结晶配体与重新对接配体之间的完全重叠（RMSD = 0.000 ?）进一步证实了这种结合机制。

结论

总之，本研究提供了初步证据，证明伊维菌素（IVM）在计算机模拟、体外和体内实验中都与PTP1B酶发生相互作用并表现出抑制作用。据我们所知，这是首次将伊维菌素与DPM1001（另一种PTP1B抑制剂）进行比较的临床前研究，展示了伊维菌素在AD研究中的潜在应用方向，尤其是在PTP1B抑制相关途径方面[57]。本研究揭示了...

CRediT作者贡献声明

Priyanka Dubey：软件处理和数据整理。Shivangi Bhardwaj：软件支持。Smita Jain：实验研究。Sarvesh Paliwal：监督和概念设计。Swapnil Sharma：撰写、审稿与编辑、验证及监督。Ritu Singh：撰写初稿和实验研究。Tripti Paliwal：实验研究和数据整理。Radhika Joshi：撰写初稿。Vartika Paliwal：软件支持

利益冲突声明

作者声明没有已知的财务利益冲突或个人关系可能影响本文的研究结果。

资金支持声明

本综述未收到任何资助机构的特别资助。

利益冲突声明

作者声明不存在任何可能影响本文研究的利益冲突。

致谢

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