引言
胰腺癌（PC）以高侵袭性和化学耐药性而闻名，传统治疗方案疗效有限，亟需探索新的分子靶向策略 [1], [2], [3]。这种高度恶性的生物学行为源于其复杂的遗传异质性、致密的促结缔组织增生性间质以及高度免疫抑制性的肿瘤微环境 [4], [5]。虽然以吉西他滨或 FOLFIRINOX 方案为代表的传统化疗是晚期 PC 患者的标准治疗方案，但中位总生存期仅延长几个月，且大多数患者最终因获得性耐药而面临疾病进展 [6], [7]。因此，深入分析 PC 的分子病理机制并据此开发新的靶向治疗策略，已成为改善 PC 患者预后的关键突破。
近年来，针对 PC 驱动基因和肿瘤微环境组分的小分子药物开发呈指数级增长，包括多激酶抑制剂、表观遗传调节剂和代谢靶向药物 [8], [9]。PC 的发生发展高度依赖一系列核心驱动基因的突变，如 KRAS（超过 90%）、TP53、CDKN2A 和 SMAD4，它们共同驱动肿瘤的起始、进展和转移 [10], [11]。然而，这些经典驱动基因曾被认为“不可成药”靶点，促使研究人员将焦点转移到下游信号通路和肿瘤微环境的关键节点上 [12]。在此背景下，针对各种激酶的小分子抑制剂（如针对 MEK、AKT 和 FAK 的抑制剂），以及针对表观遗传修饰酶（如 EZH2、HDAC）和代谢通路（如谷氨酰胺代谢）的药物，已在临床前和临床研究中得到广泛探索 [8], [9], [13], [14], [15], [16], [17], [18]。
在众多候选靶点中，FAK 作为整合素信号通路的关键效应分子，在 PC 间质重塑、侵袭转移和免疫逃逸中发挥核心作用，使其成为一个极具前景的治疗靶点 [19], [20]。黏着斑激酶（FAK/PTK2）作为一种非受体酪氨酸激酶，在细胞粘附、迁移、增殖和存活中发挥核心调控作用。它在包括 PC 在内的多种恶性肿瘤中通常高表达，并与肿瘤侵袭性密切相关 [21], [22]。先前的基础和临床研究显示，FAK 的异常激活与肿瘤细胞耐药性、转移和肿瘤微环境重塑密切相关，其抑制剂已进入多种实体瘤的临床试验 [23], [24], [25], [26]。因此，靶向 FAK 被认为是一种可以同时作用于肿瘤细胞和肿瘤微环境的有效策略。
近年来，开发了各种高选择性小分子 FAK 抑制剂，包括第一代泛激酶抑制剂和第二代高选择性抑制剂，其抗肿瘤活性已在多种临床前模型中得到验证 [22], [27], [28], [29], [30]。鉴于 FAK 在肿瘤发生发展中的核心作用，已开发出多种口服选择性小分子 FAK 抑制剂，其中 PF-562-271、PF-04554878 和 GSK2256098 已进入临床试验 [22], [25], [31], [32]。这些抑制剂通过靶向 FAK 的激酶活性或支架功能，在临床前和临床试验中显示出抑制癌症发展的潜力 [14], [33], [34]。例如，第二代 FAK 抑制剂替法替尼（Defactinib，VS-6063）通过抑制 FAK 磷酸化及其下游效应分子，改变恶性乳腺癌细胞的形态、迁移和血管样结构形成，并抑制原位小鼠肿瘤模型中的肿瘤生长和血管生成 [35]。此外，BI 853520 等新型 FAK 抑制剂在日本和中国台湾晚期实体瘤患者的 I 期临床试验中显示出可接受的安全性、良好的药代动力学和初步的抗肿瘤活性 [36]。中国研究人员也开发了新型 FAK 抑制剂，如 CT-707，可在动物肝癌模型中抑制肝癌细胞增殖和肿瘤形成并促进凋亡 [37]。另一种新型 FAK 抑制剂 TAE226 通过诱导细胞毒性自噬抑制转移和生长，在卵巢癌中表现出强大的抗肿瘤活性 [38]。这些研究进展表明，FAK 抑制剂已从概念验证阶段进入临床评估，为肿瘤治疗提供了新策略。
替法替尼作为一种高选择性 FAK 抑制剂，已在各种实体瘤和血液系统恶性肿瘤的临床前和临床研究中显示出良好的安全性和一定的抗肿瘤活性 [39], [40], [41]。2025 年，美国食品药品监督管理局（FDA）批准替法替尼联合 avutometinib 用于治疗 KRAS 突变的低级别浆液性卵巢癌，标志着 FAK 抑制剂开发的重要里程碑 [42]。这一批准不仅验证了 FAK 作为抗肿瘤药物靶点的临床价值，也为 FAK 抑制剂的进一步开发和应用开辟了新的途径。
目前，关于替法替尼的研究主要集中将其作为单药治疗或与其他分子靶向药物联合用于不同类型肿瘤。然而，关于其通过调节 PI3K/AKT 信号通路诱导胰腺癌细胞凋亡和自噬的机制研究，特别是在体内动物模型中，仍然非常有限。本研究的主要特点在于使用小鼠模型（如 KPC 和 PCP 模型）和细胞培养实验来评估替法替尼对胰腺癌细胞的抗肿瘤效应。通过这种体内和体外方法的结合，我们可以更深入地了解替法替尼通过 PI3K/AKT 信号通路诱导凋亡和自噬的机制。这不仅为 FAK 作为靶点的临床应用提供了实验证据，也探索了其在 PC 中的潜在治疗价值。
