《Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular and Cell Biology of Lipids》：A sweet potato vine-derived peptide ST2b alleviates type 2 diabetes via stabilizing INSIG-1 to inhibit SREBP-2-driven lipotoxicity
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•从 Ipomoea batatas cv. Simon 1 藤本中提取的一种新型九肽ST2b通过改善葡萄糖和脂质代谢来缓解2型糖尿病。•ST2b能够直接与INSIG-1结合，抑制其泛素-蛋白酶体降解，并稳定INSIG-1蛋白。•稳定后的INSIG-1增强了与SCAP的相互作用，
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从 Ipomoea batatas cv. Simon 1 藤本中提取的一种新型九肽ST2b通过改善葡萄糖和脂质代谢来缓解2型糖尿病。
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ST2b能够直接与INSIG-1结合，抑制其泛素-蛋白酶体降解，并稳定INSIG-1蛋白。
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稳定后的INSIG-1增强了与SCAP的相互作用，阻断了SREBP-2的激活并抑制了胆固醇的生物合成。
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ST2b能够改善2型糖尿病小鼠的胰岛素抵抗、血脂异常和多器官损伤，其效果与二甲双胍相当。
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ST2b具有良好的生物安全性，是功能性食品或2型糖尿病辅助治疗的有希望的天然候选物。
引言
根据国际糖尿病联合会（IDF）2025年发布的第11版《全球糖尿病地图》，2024年全球成年糖尿病患者人数达到5.89亿，预计到2050年这一数字将上升至8.53亿[1]。2型糖尿病（T2DM）占所有糖尿病病例的90%以上[2]。胰岛素抵抗和胰腺β细胞的逐渐功能障碍是T2DM的两个主要病理生理特征，最终会破坏全身葡萄糖和脂质的稳态[3]。临床研究证实，由脂质代谢紊乱引起的脂质毒性在加重胰岛素抵抗和促进2型糖尿病进展中起着关键作用。高胆固醇会损害胰岛功能并降低外周胰岛素敏感性，从而形成高血糖和高脂血症的恶性循环[4]，[5]。例如，植物来源的黄酮类化合物如柚皮苷和二氢杨梅苷已被证明可以显著减少肝脏甘油三酯积累，减轻氧化应激和炎症反应，从而改善代谢紊乱[6]，[7]，[8]。目前的降糖药物如双胍类、GLP-1受体激动剂和DPP-4抑制剂能够良好地控制血糖水平。然而，它们存在胃肠副作用、乳酸中毒以及随着时间推移效果降低等缺点[9]，[10]，[11]，[12]。因此，T2DM预防和管理的重点在于开发具有双重降糖和调节脂质作用的新功能因子，且这些因子需安全且易于获取。
天然产物是开发治疗药物和功能性食品以对抗代谢性疾病的重要资源。其中，植物来源的活性肽近年来因其良好的生物相容性、高靶向性、低毒性和可食用性而受到广泛关注[13]，[14]，[15]，[16]。先前的研究已经证实，多种植物来源的活性肽（如大豆肽、豌豆肽和核桃肽）具有改善葡萄糖代谢的生物活性[17]，但其作用机制主要集中在抑制碳水化合物消化酶的活性、抗氧化应激、调节肠道菌群和其他外周途径上。针对T2DM核心病理途径的靶向调控研究相对较少[18]，[19]，[20]，[21]。固醇调节元件结合蛋白2（SREBP-2）是一种调节新生胆固醇合成的核心转录因子。在其裂解激活后，它可以进入细胞核，启动CYP51A1和DHCR24等关键胆固醇合成基因的转录[22]，[23]，[24]，[25]。胰岛素诱导基因1（INSIG-1）通过与SREBP裂解激活蛋白（SCAP）结合，并将SCAP/SREBP-2复合物保留在内质网中，作为SREBP-2通路中的关键负调节因子[22]，[23]，[24]，[25]。研究表明，通过加速INSIG-1蛋白的降解来过度激活SREBP-2通路是肥胖和2型糖尿病等代谢性疾病中胆固醇代谢紊乱的核心原因。因此，靶向并稳定INSIG-1是治疗2型糖尿病的潜在策略。然而，口服可用的INSIG-1稳定剂仍然非常有限[26]，[27]，[28]。
Ipomoea batatas L. cv. Simon 1 是在中国广泛种植的一种药用甘薯品种。其块茎、藤茎和叶子具有显著的生物活性，包括抗氧化和调节脂质的作用。此外，这些资源丰富、成本低廉且符合高食品安全标准。目前，关于甘薯中降糖活性物质的研究主要集中在黄酮类、多糖等成分上。然而，关于这些来源中提取的活性肽及其降糖和调节脂质机制的报道仍然较少[29]，[30]。本研究从Simon No. 1甘薯的藤本中分离并纯化了一种新型九肽ST2b，系统评估了其在体外改善胰岛素抵抗和调节糖脂代谢方面的活性。通过转录组测序和分子生物学实验阐明了ST2b通过靶向INSIG-1来抑制SREBP-2通路从而改善2型糖尿病的分子机制。此外，在2型糖尿病小鼠模型中验证了这种方法的体内效果和安全性（方案1）。
节片段
化学物质和材料
ST2b多肽是从Simon No. 1甘薯的藤本中分离和纯化的。其纯度通过高效液相色谱（HPLC）检测为≥95%，结构通过液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS）确定。其氨基酸序列为GSFKMEGKR，理论分子量为1039.2210 Da，实测分子量为1039.2733 Da（方案A）。
ST2b的提取、分离、纯化和结构鉴定
收集新鲜的甘薯藤本样本，阴干后切碎
ST2b的分离、纯化和体外安全性评估
通过提取、柱层析分离和RP-HPLC纯化，从Simon No. 1甘薯的藤本中获得了具有促进葡萄糖消耗活性的单一成分ST2b。通过LC-MS/MS分析鉴定该物质为九肽，氨基酸序列为GSFKMEGKR。HPLC分析显示其纯度≥95%，表明其适合进行后续的体内和体外活性实验。
讨论
2型糖尿病（T2DM）的主要病理特征包括胰岛素抵抗和葡萄糖及脂质代谢稳态的失调。胆固醇代谢紊乱引起的脂质毒性在T2DM中加剧胰岛素抵抗方面起着关键作用[32]，[33]。在这项研究中，首次从药用甘薯Simon 1藤本中分离并鉴定出一种新型九肽ST2b。系统验证表明ST2b能够直接
CRediT作者贡献声明
陈梦蕾：撰写 – 审稿与编辑，撰写 – 初稿，数据管理。陈静：验证，数据管理。刘凯：验证，数据管理。张欣欣：验证，数据管理。孙一鹏：验证，数据管理。方一格：验证。袁博：软件支持，资源提供。姜洁邦：软件支持，资源提供。李荣鹏：撰写 – 审稿与编辑，项目管理，资金获取。王飞：项目管理，资金获取。
利益冲突声明
作者声明他们没有已知的可能影响本文工作的利益冲突或个人关系。
致谢
我们感谢江苏师范大学的袁博在本研究中的协助和支持。
陈梦蕾|陈静|刘凯|张欣欣|孙一鹏|方一格|袁博|姜洁邦|李荣鹏|王飞
