《Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Reviews on Cancer》：CARM1 in human cancer: a multifunctional epigenetic node driving tumor plasticity and therapeutic vulnerability
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•CARM1 作为一种核心表观遗传调节因子，具有独特的酶促和非催化功能。•失调的 CARM1 激活多种致癌通路，从而驱动肿瘤进展。•当前的催化抑制剂受限于选择性差和功能抑制不完全。•PROTAC 降解剂可完全消除 CARM1 活性，并为癌症治疗开辟新途径。引言表观遗传调控在控
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CARM1 作为一种核心表观遗传调节因子，具有独特的酶促和非催化功能。
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失调的 CARM1 激活多种致癌通路，从而驱动肿瘤进展。
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当前的催化抑制剂受限于选择性差和功能抑制不完全。
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PROTAC 降解剂可完全消除 CARM1 活性，并为癌症治疗开辟新途径。
引言
表观遗传调控在控制定义细胞身份、分化和压力反应的基因表达程序中发挥基本作用。在表观遗传修饰因子中，蛋白质精氨酸甲基转移酶（PRMTs）通过对组蛋白和非组蛋白底物的甲基化，已成为染色质状态和转录输出的关键调节因子。辅激活剂相关精氨酸甲基转移酶 1（CARM1/PRMT4）是一种 I 型 PRMT，由于其在转录共激活和信号依赖性基因调控中的广泛参与，是该家族中尤为突出的成员 [1]。
自被鉴定为 p160 核受体辅激活剂的结合伙伴以来，CARM1 已被确立为转录复合物中的关键酶促和调节成分 [2]。它催化组蛋白 H3 在精氨酸残基 H3R17 和 H3R26 处的不对称二甲基化 [3]，这些表观遗传标记与转录激活密切相关。结构研究揭示，CARM1 包含支持蛋白质 - 蛋白质相互作用、二聚化和催化活性的模块化结构域，使其能够在转录组装中作为动态支架发挥作用 [4]。CARM1 向染色质的招募受到上游信号通路的严格调控，使其能够将胞外信号与基因表达输出联系起来。
除组蛋白外，CARM1 还甲基化广泛的非组蛋白底物，包括转录共激活剂、染色质重塑因子、RNA 结合蛋白和信号分子 [5]。这些修饰影响多样的细胞过程，如可变剪接、mRNA 稳定性、代谢适应和细胞周期控制 [6]。因此，CARM1 不仅充当染色质修饰酶，还作为基因表达网络的多层级调节因子。这种扩展的底物景观将 CARM1 置于转录调控和细胞信号传导的交汇点，在那里它协调对生理和病理刺激的适应性反应。
这种多层级调控能力常在癌症中被劫持。CARM1 在转录、翻译后和功能水平上发生失调，促成肿瘤起始、进展、免疫逃逸、代谢重编程和治疗耐药性 [6], [7], [8]。从机制上讲，它作为一种信号 - 染色质翻译器，整合激素驱动癌症中的 ERalpha 和 AR 信号等致癌通路 [9], [10], [11], [12]，HIF1A 介导的低氧反应 [13]，Wnt/beta-catenin 激活 [14]，以及铁死亡调节回路 [15], [16]。CARM1 表现出甲基转移酶依赖的催化功能和甲基转移酶独立的支架作用，使其能够独立于酶活性稳定转录复合物并调节染色质架构 [5], [17], [18], [19]。这种双重功能促成了其在不同癌症类型中高度依赖背景的作用，在其中它可能作为致癌驱动因子或肿瘤可塑性的背景特异性调节因子 [20], [21]。
尽管在阐明 CARM1 生物学和开发药物抑制剂方面取得了显著进展，但将这些发现转化为临床应用仍然具有挑战性 [7], [22]。目前的小分子抑制剂已证实 CARM1 是一个可成药的目标，但受限于不完全的通路抑制和无法消除非催化功能 [19], [22], [23]。这些局限性突显了传统酶靶向策略中的根本差距，并推动了下一代治疗策略的开发。临床前靶向蛋白质降解技术，如 PROTACs，提供了一种有前景的策略，通过同时消除酶活性和支架能力来完全废除 CARM1 功能 [24], [25]。
在本综述中，我们总结了 CARM1 的结构特征、催化机制和底物调控，特别强调其通过组蛋白和非组蛋白甲基化介导的肿瘤进展中的作用。我们进一步讨论了 CARM1 在不同癌症类型中的功能异质性、其临床意义以及靶向 CARM1 的新兴治疗策略。通过整合表观遗传学、代谢学和癌症生物学的最新进展，本综述旨在提供一个全面的框架，以理解 CARM1 作为中心信号 - 染色质翻译器，并支持开发新型 CARM1 导向的抗癌疗法。
章节摘要
从发现到功能：CARM1 作为动态表观遗传信号节点
理解 CARM1 的致癌功能需要对其分子身份有坚实的把握。本节追溯了 CARM1 从其最初被发现为核受体辅激活剂到目前被承认为信号响应表观遗传节点的轨迹。我们首先概述了 CARM1 在 PRMT 家族中的结构组织和分类（第 2.1 节），然后考察其催化特异性以及不断扩展的组蛋白和非组蛋白底物库（第
CARM1/PRMT4 的组蛋白底物和转录功能
依赖 CARM1 的组蛋白甲基化提供了一条从信号响应性招募到染色质输出的直接途径。尽管 H3R17me2a 和 H3R26me2a 通常与活跃转录相关，但它们的招募机制、阅读蛋白和生物学后果是不可互换的。H3R42me2a 在核小体核心内添加了一种结构上不同的修饰。这些甲基化事件通常与转录激活和染色质重塑相关，从而促进
CARM1/PRMT4 的非组蛋白底物和信号功能
CARM1 的生物学功能远超组蛋白修饰。除了重塑染色质架构外，CARM1 还通过精氨酸甲基化直接调节众多非组蛋白底物的活性、稳定性、定位和相互作用网络。通过这些机制，CARM1 控制多样的生物过程，包括转录激活、RNA 加工、细胞周期进程、信号转导和肿瘤发展 [26], [69], [70]。日益
CARM1 在癌症生物学中：背景、功能和治疗转化
前述章节将 CARM1 定义为模块化酶和支架，其输出取决于底物可用性、染色质状态、相互作用辅因子和细胞压力。为了保持清晰的机制 - 治疗叙事，本节首先比较不同癌症类型中的 CARM1 依赖性，然后对催化与非催化功能的证据进行分级，分析功能双重性的决定因素，最后评估抑制剂、降解剂和生物标志物指导的联合
结论与未来展望
CARM1 不应仅被视为一种致癌甲基转移酶，而应被视为一种依赖背景的信号 - 染色质翻译器。其催化结构域将生长、代谢、压力和 DNA 损伤信号转化为底物选择性的精氨酸甲基化，而其相互作用表面组装转录、RNA 加工、DNA 修复、代谢和免疫复合物。这些功能可能根据肿瘤谱系、基因型、治疗历史和免疫状态而协同或发散。这
CRediT 作者贡献声明
J.Z.，L.Y.Z. 设计了本综述，L.Y.Z.，Y.J.L. 进行了文献研究、稿件撰写和起草，Q.Q.M. 进一步检查并修改了稿件。J.Z. 参与了修改和资金获取。所有作者均已阅读并校正了文章。
致谢
本工作得到深圳医学研究基金（A2303025）、国家自然科学基金（82472781）、深圳市科技创新委员会（JCYJ20220818100015032）和深圳大学青年启动基金的支持。我们道歉由于篇幅限制无法引用那些作者的工作。
朱璐瑶 | 梁雅杰 | 毛齐齐 | 张俊
