摘要
DNA甲基转移酶（DNMTs）通过一种涉及保守半胱氨酸的催化机制，将甲基从S-腺苷甲硫氨酸转移到胞嘧啶上，从而调控基因表达和基因组稳定性。DNA甲基化失调与癌症、慢性炎症和持续性的代谢表型有关，这促使了非核苷类DNMT调节剂的开发。这篇叙述性综述探讨了亲电反应性，特别是迈克尔受体化学（Michael acceptor chemistry），是否能为结构多样的天然化合物的DNMT调控作用提供一个合理的机制框架。这些化合物包括多酚、异硫氰酸酯、倍半萜内酯、生物碱、萜类化合物、多酮类和内源性亲电脂质，并根据实验结果对这些化合物的调控作用进行了评估，区分了直接的酶抑制作用与对接预测、DNMT表达的变化以及更广泛的细胞效应。文献来源于PubMed、Scopus和Web of Science，并采用了一种明确的评分体系进行评估，该体系区分了无细胞环境中的酶抑制作用、催化半胱氨酸的参与情况、DNMT表达或甲基化的细胞变化以及下游的生物学效应。姜黄素和帕滕醇苷（parthenolide）为基于催化半胱氨酸的调控机制提供了显著的实例，而大多数其他候选物质的直接共价结合作用尚未得到充分证实。该综述还考虑了可逆性、亲电试剂的选择性、生物利用度以及与组蛋白修饰、炎症信号传导和NAD+/sirtuin轴的相互作用。迈克尔受体化学为优先筛选天然DNMT调节剂提供了一个有用的假设，但在将共价DNMT抑制作用视为通用机制或转化为治疗建议之前，还需要进行生化、结构和化学蛋白质组学的验证。
