接受治疗性低温的新生儿缺氧缺血性脑病输血负担

《Children》：Transfusion Burden in Neonates with Hypoxic–Ischemic Encephalopathy Undergoing Therapeutic Hypothermia

　　

背景/目的：接受治疗性低温（TH）的新生儿缺氧缺血性脑病（HIE）常出现凝血异常和出血并发症，但关于该人群输血负担及其临床相关因素的数据仍然有限。材料与方法：研究人员对2014年至2022年间接受TH治疗的HIE新生儿回顾性单中心队列进行了二次分析。输血负担定义为住院期间接受至少一种血液成分及凝血/血浆衍生制品，以及输血发作的总次数。收集了人口统计学、围产期、生化和临床严重程度变量。采用单因素和多因素logistic回归分析确定与输血暴露独立相关的因素。比较了输血组和非输血组婴儿的脑磁共振成像（MRI）结果。结果：在142名纳入的新生儿中，74名（52.1%）接受了至少一种血液制品。输血婴儿的中位输血次数为2次（IQR 1–3）。新鲜冰冻血浆和凝血酶原复合物浓缩剂是最常使用的制品。输血婴儿表现出更高的疾病严重程度标志物。在多因素分析中，临床可见出血（调整后比值比[aOR] 12.95，95% CI 1.34–124.97）和需要呼吸支持（aOR 2.98，95% CI 1.19–7.45）仍然与输血暴露独立相关。病理性脑MRI发现，包括颅内出血和缺氧缺血性损伤，在输血婴儿中更为常见。结论：血液成分及凝血/血浆衍生制品输血在接受TH的HIE新生儿中很常见，并且似乎主要反映潜在疾病严重程度。这些发现强调需要在该脆弱人群中优化基于证据的输血策略。

论文解读：新生儿缺氧缺血性脑病治疗性低温期间的输血负担

缺氧缺血性脑病（hypoxic–ischemic encephalopathy, HIE）是足月及近足月新生儿死亡和神经发育残疾的主要原因之一。治疗性低温（therapeutic hypothermia, TH）已被确立为中重度HIE的标准神经保护治疗，在出生后6小时内启动可显著降低死亡和残疾风险。然而，TH并非无风险，其可影响心血管稳定性、代谢状态和凝血系统。围产期窒息本身即可通过肝源性凝血因子合成受损、血小板功能障碍、内皮损伤以及炎症和消耗性通路的激活破坏新生儿的止血平衡，而TH进一步降低凝血级联酶的活性和血小板功能，从而增加出血风险和血液成分及凝血/血浆衍生制品的输注需求。目前，关于HIE新生儿接受TH期间的输血阈值多从普通新生儿人群推断，且缺乏针对该人群的高质量证据，不同中心间的输血实践差异也很大。因此，量化这一人群的输血负担，并明确其与临床严重程度指标及神经影像学结果的关系，对于改进血液制品管理具有重要意义。

研究人员开展了一项回顾性单中心队列的二次分析，纳入了2014年至2022年间在一家三级新生儿重症监护病房接受TH的142例HIE新生儿，重点评估输血负担及其相关因素。研究结果显示，超过一半的患儿接受了至少一次血液制品输注，且输血暴露与疾病严重程度密切相关，而非独立导致神经损伤。该研究已发表于《Children》。

为开展该研究，研究人员采用的主要技术方法包括：对2014年至2022年在该中心接受TH的HIE新生儿进行回顾性队列分析，样本来源于医院病历和输血登记系统。输血暴露定义为住院期间接受至少一种血液成分（红细胞、新鲜冰冻血浆、血小板）或凝血/血浆衍生制品（凝血酶原复合物浓缩剂、抗凝血酶、纤维蛋白原浓缩剂），并记录每位患儿的输血发作次数。采用单因素和多因素logistic回归分析识别与输血暴露独立相关的因素。脑磁共振成像（MRI）在出生后约7天完成，由两名儿科神经放射科医生盲法阅片，分歧由更高年资医生裁决。该研究为单中心、回顾性设计。

研究结果如下。

3.1 研究人群

研究期间共有145例新生儿符合TH标准，其中142例具有完整输血数据并纳入最终分析。所有患儿均为院外出生，研究期间无死亡病例。基线临床和人口学特征显示，该队列代表了典型的中重度HIE患儿。

3.2 输血负担

通过分析住院期间的输血登记数据发现，74例（52.1%）患儿至少接受了一种血液成分或凝血/血浆衍生制品，而68例（47.9%）未接受任何输注。在输血患儿中，总输血发作次数为215次，每位患儿的中位输血次数为2次（四分位距1–3）。多数输血发生在出生后第一天。48例（33.8%）患儿仅暴露于单一血液制品，26例（18.3%）接受了两种或更多不同制品。新鲜冰冻血浆和凝血酶原复合物浓缩剂是最常使用的制品。

3.3 输血与非输血婴儿的比较

对输血与非输血婴儿的临床特征进行比较后发现，输血婴儿在TH期间更常需要呼吸支持，出生时1分钟和5分钟Apgar评分更低，代谢性酸中毒更严重，乳酸水平更高。临床可见出血与输血暴露强烈相关：在16例有出血表现的婴儿中，15例（93.8%）接受了输血，而无出血婴儿中仅59/126例（46.8%）接受输血（χ2=12.5，p<0.001）。这些结果表明，输血暴露与整体疾病严重程度密切相关。

3.4 与输血暴露相关的因素

在单因素分析中，剖宫产、更严重的代谢性酸中毒（碱剩余）、出生时更高乳酸水平、临床可见出血、需要呼吸支持以及脑电图惊厥均与接受至少一种血液制品相关。将这些变量同时纳入多因素logistic回归模型后，仅临床可见出血（调整后比值比[aOR] 12.95，95% CI 1.34–124.97；p=0.027）和需要呼吸支持（aOR 2.98，95% CI 1.19–7.45；p=0.020）仍与输血暴露独立相关，而剖宫产、酸中毒、乳酸和脑电图惊厥在调整后不再显著。此外，输血婴儿的脑MRI异常（包括颅内出血和缺氧缺血性损伤）更常见，而非输血婴儿中正常MRI的比例更高；但这一比较未对疾病严重程度进行校正，可能反映潜在的严重程度而非因果关联。

在讨论部分，研究人员指出，本研究中高输血负担与既往观察性数据一致，HIE患儿常存在止血功能障碍，约三分之二出现凝血异常，超过一半需要至少一次输血。传统凝血试验如凝血酶原时间/国际标准化比值（PT-INR）、活化部分凝血活酶时间（aPTT）、纤维蛋白原和血小板计数在该人群中普遍异常，但预测临床出血的价值有限，导致输血决策存在较大变异性。TH本身会进一步影响凝血机制，可能使临床医生倾向于更宽松地使用血液制品。然而，输血并非无风险，可能引起循环超负荷、免疫调节异常、过敏或发热反应以及感染风险。目前新生儿领域的证据支持采用更严格的输血阈值，例如限制性血小板输注可减少输注次数且不增加大出血风险。本研究中，输血婴儿的疾病严重程度更高，神经影像学异常也更常见，提示输血暴露可能主要是疾病严重程度的标志，而非独立致病因素。研究人员也承认研究存在局限性，包括回顾性设计、单中心样本、无法完全区分窒息相关凝血病与TH诱导的变化、临床可见出血病例数较少导致置信区间较宽，以及缺乏长期神经发育结局数据。

研究结论可翻译为：在接受治疗性低温的HIE新生儿中，血液成分或凝血产物输注较为常见，且主要反映潜在的疾病严重程度。临床可见出血和需要呼吸支持与输血暴露独立相关，输血婴儿表现出更严重的神经影像学异常。然而，仍需进一步的前瞻性研究来优化该人群的输血策略，并确定最佳输血阈值是否能改善临床和神经发育结局。