《International Journal of Environmental Research and Public Health》：Mental Health Burden and Developmental Timing of Premature Ovarian Insufficiency in Adolescents and Young Adult Females: A Retrospective Cohort Study
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摘要：卵巢早衰（POI）和早期卵巢功能不全（EOI）是青少年和年轻成人（AYAs）中罕见但有显著影响的疾病。关于被诊断为POI/EOI的AYAs中心理健康（MH）状况的发生时机和发病率，目前知之甚少。数据通过MarketScan医疗补助行政索赔数据库收集，研究
摘要：卵巢早衰（POI）和早期卵巢功能不全（EOI）是青少年和年轻成人（AYAs）中罕见但有显著影响的疾病。关于被诊断为POI/EOI的AYAs中心理健康（MH）状况的发生时机和发病率，目前知之甚少。数据通过MarketScan医疗补助行政索赔数据库收集，研究对象为12–25岁患有POI/EOI的女性。Merative? MarketScan?研究数据库是美国大型去标识化行政医疗索赔数据库，包含注册、住院和门诊医疗服务以及门诊处方药索赔的个人层面信息。该数据库涵盖商业保险人群、享有雇主补充保险的Medicare受益人以及部分医疗补助（Medicaid）人群。索赔记录通过唯一的加密患者标识符进行纵向关联，可对个体在不同医疗环境中的情况进行长期随访。除医疗服务利用情况外，数据库还包含人口统计学特征、诊断和操作代码、服务日期及支付信息，因此非常适合流行病学、卫生服务及结局研究。研究人员（原“我们”）描述了心理健康（MH）诊断的患病率和时机，检查了MH亚型，并估算了既往无MH病史者中新发MH的发生率。比较对象为按年龄和日历时间匹配的无POI/EOI人口统计学匹配对照，以及以诊断为锚定的比较组。在859名患有POI/EOI的AYAs中，53.9%有任何MH诊断，其中32.9%在POI/EOI诊断前后均有MH诊断，11.9%在POI/EOI诊断后新发MH。在所有焦虑障碍中，60.1%在诊断前后均存在，25.4%为诊断后新发。抑郁障碍呈现相似模式，58.1%为诊断前后均存在的MH组，22.3%为新发。总计49.4%的创伤相关障碍个体在POI/EOI诊断前后均有该诊断，而30.1%为新发。在校正模型中，POI/EOI与诊断后MH诊断几率增加相关（aOR约2.1，95% CI约1.4–3.1）。既往MH诊断是诊断后MH的最强预测因子（aOR约12.1）。患有POI/EOI的AYAs承受着显著的心理健康负担，且在诊断后新发心理健康状况的风险升高。研究结果强调了早期心理健康筛查和综合护理模式对AYAs的重要性。
论文解读文章
一、研究背景与目的
卵巢早衰（premature ovarian insufficiency, POI）在早期文献中亦称原发性卵巢功能不全，和早期卵巢功能不全（early ovarian insufficiency, EOI）是40岁之前卵巢功能受损的罕见但具有重要临床意义的疾病。POI既可以表现为自发性卵巢功能丧失，也可由医疗干预（包括手术）导致的医源性损伤引起。本研究将EOI定义为发生于青春期和年轻成年期、远早于预期绝经年龄的POI。当POI/EOI发生于青少年和年轻成人女性（adolescents and young adults, AYAs，本研究定义为12–25岁）时，会干扰正常的生殖发育，并与不孕、激素变化及神经认知、心血管和骨骼等长期健康后果相关。低雌激素状态可引起热潮红、睡眠障碍、疲劳、认知困难和易激惹等类绝经期症状，在成年人群中这些症状与抑郁和焦虑风险增加及生活质量下降密切相关。
然而，AYA人群中与POI/EOI相关的心理健康（mental health, MH）负担仍知之甚少。青春期和年轻成年期是身份形成、社会过渡和生殖健康意识发展的独特脆弱期，此阶段的POI/EOI诊断可能带来特殊的心理和情感后果，并因早期绝经期症状在这一发展阶段出现而进一步放大。此外，种族和民族差异可能影响POI/EOI的识别、诊断时机及相关的心理健康结果。为了更好地区分POI/EOI特异性风险与共享慢性疾病负担的影响，本研究选择多内分泌代谢性卵巢综合征（polyendocrine metabolic ovarian syndrome, PMOS，旧称多囊卵巢综合征）和甲状腺疾病作为以诊断为锚定的比较条件，因为这些疾病同样涉及激素失调并与较高的心理健康负担相关，但其激素特征、生殖功能障碍机制和可逆性不同。本研究旨在利用行政索赔数据，估计AYA人群中POI/EOI诊断的患病率，描述心理健康诊断相对于POI/EOI诊断的时机和亚型，估计诊断后新发心理健康状况的发生率，并与人口统计学匹配对照及以诊断为锚定的比较组进行比较。
二、主要技术方法
本研究使用2016–2023年Merative? MarketScan?医疗补助行政索赔数据库开展回顾性队列研究。研究纳入12–25岁具有POI/EOI诊断（ICD-10代码包含‘E28.3’, ‘E28.31’, ‘E28.39’, ‘E89.4’, ‘E28.310’, ‘E28.319’, ‘Z90.722’）且首次诊断前后至少有6个月连续医疗补助注册的女性，以首次诊断作为索引就诊。自发性与医源性病例均纳入主要队列。构建两组比较对象：（1）无POI/EOI诊断的匹配对照；（2）以诊断为锚定的比较组，包括PMOS（ICD-10-CM E28.2）或甲状腺疾病（E03.x、E05.x、E06.x）患者。采用两步匹配法按年龄、日历时间（就诊季度/年份）及诊断前后注册时长进行匹配，每组每例病例最多随机选择3名对照/比较对象。
心理健康状况根据ICD-9-CM或ICD-10-CM编码分类为焦虑障碍、抑郁障碍、创伤相关障碍、注意缺陷/多动障碍（ADHD）或神经认知障碍、物质相关和成瘾障碍及其他心理健康状况。心理健康诊断时机分为四类：仅在诊断前、仅在诊断后（新发）、诊断前后均有、无心理健康诊断。协变量包括年龄（连续和分类：12–15、16–20、21–25岁）、种族和民族、POI/EOI诊断前的医疗服务利用指标（门诊、急诊、住院），以及诊断前是否存在任何心理健康诊断。采用医疗成本与利用项目的慢性病指标（CCI）工具量化慢性病负担涉及的身体系统数量。统计分析使用描述性统计、卡方检验、Student’s T检验或Wilcoxon秩和检验进行组间比较；对无既往心理健康诊断者估计诊断后新发心理健康的发生率；采用多变量逻辑回归模型估计校正后优势比（aOR）及95%置信区间（CI），模型调整人口统计学和临床协变量，并纳入暴露与年龄组的交互项以评估效应修饰。敏感性分析包括排除潜在医源性病例、用医疗服务利用强度替代利用指标，以及分别比较POI/EOI与PMOS、甲状腺功能减退症和甲状腺炎亚组。数据来源为美国大型去标识化行政索赔数据库，包含注册、住院和门诊服务及处方药索赔信息。
三、研究结果
3.1 队列特征
在2016–2023年MarketScan数据中，共识别12–25岁女性医疗保健 encounters 293,749,752次，其中1,347名独特个体具有POI/EOI诊断，859名满足诊断前后连续注册的纳入标准，匹配至2,160名无POI/EOI对照和1,846名PMOS或甲状腺疾病患者。各组平均诊断年龄约为17岁。POI/EOI组中非西班牙裔白人比例高于对照组（p < 0.001），非西班牙裔黑人比例低于对照组但高于PMOS/甲状腺组。POI/EOI组中42%在POI/EOI诊断前已有心理健康诊断，而对照组仅为6%（p < 0.001）。与对照组相比，POI/EOI组在诊断前具有更高的门诊就诊率（96.6% vs. 34.0%）、急诊就诊率（27.2% vs. 7.2%）和住院率（9.0% vs. 1.5%，均p < 0.001），且利用强度更高。POI/EOI组有4个及以上身体系统受累的慢性病指标比例为5%，显著高于对照组的0.1%和PMOS/甲状腺组的1.6%（p < 0.001）。POI/EOI组与PMOS/甲状腺组在既往心理健康诊断（42.0% vs. 41.1%，p = 0.655）和总体利用模式上较为相似。
3.2 心理健康诊断的患病率和时机
在POI/EOI队列中，53.9%在任一时期至少有一种心理健康诊断。按与诊断的时间关系分类：33.0%在诊断前后均有心理健康诊断，11.9%仅在诊断后出现（新发），9.1%仅在诊断前存在，46.1%在诊断前后均无心理健康诊断。
3.3 心理健康亚型的时机分布
在焦虑障碍中，60.1%为诊断前后均存在，25.4%为诊断后新发。抑郁障碍中58.1%为诊断前后均存在，22.3%为新发。创伤相关障碍中49.4%为诊断前后均有，30.1%为新发。ADHD和其他神经认知障碍主要出现在POI/EOI诊断前（98.7%），新发比例极低。约48%的物质相关障碍为诊断前后均存在。
3.4 与对照组的校正比较
多变量模型中暴露与年龄组的交互作用显著，表明POI/EOI对心理健康诊断的影响因年龄组而异。与同年龄组对照相比，12–15岁（aOR 2.1, 95% CI 1.4–3.1, p < 0.001）和21–25岁（aOR 2.5, 95% CI 1.4–4.7, p = 0.003）的POI/EOI患者在索引后心理健康诊断的优势比显著升高；16–20岁组无显著差异。种族和民族与心理健康结果显著相关：与西班牙裔白人相比，非西班牙裔黑人（aOR 0.7, 95% CI 0.6–0.9, p = 0.003）和西班牙裔（aOR 0.6, 95% CI 0.4–0.9, p = 0.006）个体诊断后心理健康几率较低。既往心理健康诊断是预测诊断后心理健康的最强因素（aOR 12.1, 95% CI 9.1–16.2, p < 0.001）。诊断前至少一次门诊就诊与后续心理健康诊断几率降低相关（aOR 0.7, 95% CI 0.6–0.9, p = 0.011）。
3.5 与以诊断为锚定的比较组的比较
与PMOS或甲状腺疾病患者相比，16–20岁POI/EOI患者在诊断后心理健康诊断的优势比显著较低（aOR 0.7, 95% CI 0.5–0.9, p = 0.014），12–15岁和21–25岁组无显著差异。在该模型中，与西班牙裔白人相比，非西班牙裔黑人（aOR 0.6, 95% CI 0.4–0.7, p < 0.001）和西班牙裔（aOR 0.5, 95% CI 0.4–0.7, p < 0.001）的心理健康诊断几率仍较低。既往心理健康诊断仍是最强预测因子（aOR 18.1, 95% CI 14.5–22.4, p < 0.001）。
3.6 敏感性分析
排除潜在医源性病例（POI/EOI队列中占3.8%–4.8%）后结果基本保持一致：与对照相比，12–15岁（aOR 2.3, 95% CI 1.5–3.4）和21–25岁（aOR 2.5, 95% CI 1.3–4.6）的效应仍显著；与锚定比较组相比，16–20岁的负向关联仍显著（aOR 0.6, 95% CI 0.5–0.9）。用医疗服务利用强度替代利用指标后结果方向一致，12–15岁组的aOR为1.5（95% CI 1.1–2.2），21–25岁组为1.7（95% CI 0.9–3.2）。按诊断亚组分析时，与POI/EOI相比，PMOS（aOR 0.7, 95% CI 0.5–0.99, p = 0.029）和甲状腺功能减退症（aOR 0.7, 95% CI 0.5–0.99, p = 0.037）患者诊断后心理健康几率较低，甲状腺炎亚组方向一致但不显著（aOR 0.7, 95% CI 0.3–1.44, p = 0.267）。
四、讨论总结
研究发现POI/EOI人群的心理健康负担在诊断前后均显著且持续。超过一半的POI/EOI个体在任一时期有心理健康诊断，近一半心理健康状况在诊断前后均存在，表明POI/EOI发生在一个更广泛的心理脆弱性背景中，而非孤立的临床事件。POI/EOI个体同时具有更高的多系统慢性病负担，提示其可能是整体慢性健康复杂性的标志。与对照组相比，POI/EOI与诊断后心理健康诊断几率增加两倍以上相关，且效应因发育阶段而异，在12–15岁和21–25岁组最显著，但16–20岁组不显著。研究人员（原“我们”）认为这可能反映不同发育阶段对月经紊乱、低雌激素症状和生育影响的不同体验与解释：早期青少年可能因发育里程碑中断而困扰，年轻成人可能因生育和长期健康问题而焦虑，而中期青少年可能暂时降低对远期生殖影响的关注。
与PMOS或甲状腺疾病患者相比，POI/EOI与心理健康诊断的总体关联不再显著，提示升高的心理健康负担可能并非POI/EOI特有，而是反映了青春期内分泌和生殖慢性疾病管理中的共同心理社会挑战。校正总体慢性病负担后，POI/EOI与锚定比较组之间的心理健康风险差异减弱，表明多病共存差异可能部分解释观察到的心理健康风险。两个比较模型中，既往心理健康诊断均为最强预测因子，强调既有脆弱性和持续心理健康照护的重要性。种族和民族差异在各模型中一致显示，非西班牙裔黑人和西班牙裔个体获得心理健康诊断的几率低于非西班牙裔白人，这与成人文献中POI/EOI在某些少数族裔中更普遍的证据形成对比，提示可能反映心理健康的识别、获得照护和诊断方面的差异，而非真实患病率差异。研究还讨论了激素替代治疗对心理健康结局的影响尚不明确，未来需纵向研究评估。研究局限性包括行政索赔数据依赖文档化诊断可能低估真实患病率、无法捕捉家庭支持等心理社会因素、比较组病理生理差异及残余混杂和检测偏倚等。尽管存在局限，本研究提供了关于AYA POI/EOI心理健康轨迹的大规模检查，强调需要整合的、发育知情和公平导向的照护方法。
五、研究结论翻译
患有POI和EOI的AYAs承受着巨大且持续的心理健康负担，这种负担在诊断前很久就已开始并在诊断后持续存在，并与高慢性病复杂性和密集的医疗保健利用相交织。研究结果强调，POI和EOI不仅是生殖内分泌疾病，而且是发育事件，可能在关键生命阶段干扰身份形成、身体意象和未来家庭生育计划，尤其对于已经在医疗或社会方面脆弱的青少年。因此，常规的、发育适当的和文化响应性的心理健康筛查及照护衔接应嵌入AYA POI和EOI的临床路径中，尤其应关注种族和民族少数群体青少年——尽管他们具有相当或更大的风险，但获得文档化心理健康诊断的可能性似乎较低。未来研究应阐明POI/EOI与心理健康状况之间的因果路径，识别医疗和社会系统中的可改变因素，并测试同时解决内分泌、生殖和心理需求的综合照护模式。总之，本研究将POI和EOI突出为协调生殖与心理健康干预的优先疾病，旨在减少长期精神科发病并促进青少年和年轻成人生命全程的健康公平。
