《PLOS One》：Association between triglyceride-glucose index and all-cause mortality in non-diabetic patients with fibrotic lung disease receiving antifibrotic therapy: A retrospective cohort study
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摘要：
纤维化性肺病与显著的发病率和死亡率相关，且患病率不断上升。这些疾病的预后指标包括胸部计算机断层扫描（CT）表现和肺功能检查（PFT）指标。甘油三酯-葡萄糖（TyG）指数是由空腹甘油三酯和葡萄糖衍生的胰岛素抵抗替代标志物，已被发现与多种临床结局相关；
摘要：
纤维化性肺病与显著的发病率和死亡率相关，且患病率不断上升。这些疾病的预后指标包括胸部计算机断层扫描（CT）表现和肺功能检查（PFT）指标。甘油三酯-葡萄糖（TyG）指数是由空腹甘油三酯和葡萄糖衍生的胰岛素抵抗替代标志物，已被发现与多种临床结局相关；然而，在纤维化性肺病患者中，非糖尿病范围内TyG指数与肺功能及全因死亡率之间的关系尚未得到充分研究。本研究旨在探讨非糖尿病范围内TyG指数的变异性、基线肺功能指标以及接受抗纤维化治疗的纤维化性肺病患者全因死亡率之间的关联。
研究方法：这项回顾性队列研究纳入了2015年1月1日至2023年6月1日期间接受抗纤维化治疗的144例纤维化性肺病患者。研究人员收集了人口学特征、合并症、吸烟状况、肺功能检查指标、空腹血糖、甘油三酯水平及生存数据。TyG指数采用以下公式计算：Ln〔（空腹甘油三酯（mg/dL）×空腹血糖（mg/dL））／2〕。生存时间从抗纤维化治疗起始至任何原因导致的死亡或最后一次临床随访计算，中位随访时间为33.8个月。
研究结果：队列的平均年龄为67.4岁，31.9%的患者为女性。平均TyG指数为8.78。随访期间，144例患者中有54例（37.5%）死亡。在多变量Cox回归分析中，TyG指数与全因死亡率无显著关联（校正HR＝0.80，95% CI：0.40–1.60，p＝0.54）。在校正模型中，较低的FVC%和较高的累积吸烟暴露量与全因死亡率相关。
研究结论：在接受抗纤维化治疗的非糖尿病纤维化性肺病患者这一特定队列中，TyG指数与全因死亡率无显著关联。除与DLCO存在弱探索性负相关外，TyG指数与基线肺功能指标之间未观察到一致的关联。然而，队列中受限的代谢变异性和有限的统计精度可能降低了对适度但可能具有临床意义的关联的检测能力。需要进一步的前瞻性研究来阐明TyG指数在更广泛纤维化性肺病人群中的潜在预后相关性。
论文解读：纤维化性肺病中甘油三酯-葡萄糖指数与全因死亡率的关系探讨
一、研究背景与目的
纤维化性肺病是一类以肺实质纤维化为特征的慢性进行性疾病，具有显著的发病率和死亡率，近年来患病率持续上升。该类疾病的预后评估主要依赖胸部计算机断层扫描（CT）影像学表现和肺功能检查（PFT）指标。近年来，代谢因素在慢性肺部疾病中的作用日益受到关注，尤其是胰岛素抵抗和代谢综合征与肺功能损伤及慢性肺病之间的关系被广泛探索。甘油三酯-葡萄糖（TyG）指数由空腹甘油三酯和空腹血糖浓度计算得出，是反映胰岛素抵抗的常用替代标志物。既往研究已表明TyG指数与心血管疾病和新发糖尿病相关，但其与肺部健康的关系研究尚不充分。部分基于人群的研究发现TyG指数与呼吸系统症状、慢性支气管炎及限制性通气功能障碍模式存在横断面关联，但在已确诊纤维化性肺病并接受抗纤维化治疗的特定患者群体中，TyG指数与基线肺功能和全因死亡率的关联尚未得到充分研究。因此，本研究旨在非糖尿病范围内，探讨TyG指数的变异性与肺功能基线指标及全因死亡率之间的关系。
二、研究设计与方法概述
研究人员在耶迪库勒胸科疾病和胸外科培训与研究医院开展了一项回顾性队列研究。该医院为呼吸系统疾病专科三级转诊中心，每年评估超过200例肺纤维化患者。研究人员通过医院电子病历系统筛选了2015年1月1日至2023年6月1日期间接受抗纤维化治疗（吡非尼酮或尼达尼布）的纤维化性肺病患者。初始筛选970例患者，经排除糖尿病确诊患者、接受非诺贝特治疗者以及缺乏甘油三酯测量值的个体后，最终纳入144例非糖尿病纤维化性肺病患者构成分析队列。TyG指数按公式Ln〔（空腹甘油三酯（mg/dL）×空腹血糖（mg/dL））／2〕计算，基线肺功能参数包括用力肺活量（FVC）、第一秒用力呼气容积（FEV?）和一氧化碳弥散量（DLCO）及6分钟步行试验（6-MWT）结果均从医院系统获取。主要结局为全因死亡率，生存时间从抗纤维化治疗起始日计算至任何原因死亡或最后一次临床随访。统计方法包括描述性统计、Pearson或Spearman相关分析、单变量及多变量Cox回归分析，多变量模型纳入性别、吸烟包年、COPD、FVC%和TyG指数五个变量。
三、主要研究结果
1. 队列基线特征
研究共纳入144例受试者，平均年龄67.4岁，31.9%为女性。当前吸烟者占59.7%，既往吸烟者占8.3%，从不吸烟者占25.7%。合并症存在于69%的患者中，以高血压（51%）、心血管疾病（35%）和COPD（24%）最常见。45.1%接受吡非尼酮治疗，54.9%接受尼达尼布治疗。中位随访时间为33.8个月。
2. 基线肺功能与代谢参数
肺功能检查显示平均FEV?%为79%，平均FVC%为74.2%，平均DLCO%为50.6%，6-MWT平均距离为384米。代谢参数方面，中位甘油三酯水平为123 mg/dL，中位血糖水平为100 mg/dL，平均TyG指数为8.78。
3. 相关性分析结果
在探索性相关分析中，TyG指数与大多数基线肺功能指标之间未观察到统计学显著关联。仅TyG指数与DLCO之间存在弱负相关（Spearmanρ＝?0.21，p＝0.02）。由于进行了多重相关性检验且未校正多重性，这一孤立发现应谨慎解读，可能为偶然关联。
4. 单因素分析结果
随访期间54例（37.5%）患者死亡。单变量Cox回归分析显示，年龄、性别、高血压、哮喘、心血管疾病和恶性肿瘤与全因死亡率无显著关联。较高的累积吸烟暴露量（p＝0.03）和COPD的存在（p＝0.005）与较高的全因死亡率相关。较高的FVC%（p＝0.023）、DLCO%（p＝0.03）、DLCO（mL/min/mmHg）（p＝0.016）和6-MWT距离（p＝0.011）与较低的全因死亡率相关。甘油三酯、血糖及TyG指数在单因素分析中均与全因死亡率无显著关联（p分别为0.67、0.88和0.97）。
5. 多因素分析结果
由于FVC%、FEV?、DLCO和6-MWT距离之间存在强两两相关（相关系数均>0.7），且死亡事件数有限，选择FVC%作为主要肺功能变量以减少模型冗余和过拟合风险。多变量Cox回归模型纳入性别、吸烟包年、COPD、FVC%和TyG指数。结果显示，男性（HR＝1.55，95% CI：0.49–4.89，p＝0.45）和COPD（HR＝1.65，95% CI：0.75–3.66，p＝0.21）与死亡风险增加相关，但均未达到统计学显著性。较高吸烟包年与全因死亡率呈临界显著关联（HR＝1.01，95% CI：1.00–1.02，p＝0.047）。TyG指数在多变量分析中与死亡率无显著关联（HR＝0.80，95% CI：0.40–1.60，p＝0.54）。
四、讨论与结论
本研究的核心发现是，在接受抗纤维化治疗的非糖尿病纤维化性肺病患者这一特定队列中，TyG指数与全因死亡率之间无统计学显著关联，且除DLCO外与基线肺功能指标也未呈现一致关联。这一结果与既往在普通人群中发现TyG指数与限制性通气功能障碍模式相关的研究形成对比，可能的解释包括本研究的受试者为已确诊纤维化性肺病并接受抗纤维化治疗的患者，其病理生理背景更为复杂，涉及纤维增殖通路、全身性炎症、免疫失调、氧化应激及衰老相关机制等。此外，排除糖尿病和使用非诺贝特的患者显著收窄了血糖、甘油三酯和TyG指数的分布范围，限制了代谢变异性，可能削弱了检测适度但具有潜在临床意义关联的能力。研究中观察到的高吸烟包年和低FVC%与死亡率显著相关的结果与既有文献一致，支持了肺功能损伤和累积吸烟暴露作为纤维化性肺病预后因子的重要性。该研究存在若干局限性，包括回顾性设计固有的选择偏倚、异质性队列缺乏标准化的ILD亚型分类、重要预后变量如体重指数、氧疗需求、影像学病变范围、抗纤维化药物剂量调整及伴随用药等数据不完整导致的残余混杂，以及样本量有限和死亡事件数少导致的统计功效不足。综上所述，本研究的发现应视为探索性和假设生成性的。未来需要纳入更广泛、代谢特征更多样化的纤维化性肺病人群的前瞻性研究，以阐明TyG指数在该疾病中的潜在预后价值。
