Anakinra与Tocilizumab起始治疗在重症COVID-19中与院内死亡率的比较关联：一项单中心序贯队列研究

《PLOS One》：Comparative associations of Anakinra and Tocilizumab initiation with in-hospital mortality in severe COVID-19: A single-center sequential cohort study

　　

摘要

背景 白细胞介素-1和白细胞介素-6阻断疗法已广泛用于重症COVID-19，但关于anakinra和tocilizumab在危重患者中的比较性真实世界证据仍然有限。研究人员评估了首次起始anakinra或tocilizumab与28天及总体院内死亡率的关联。

方法 这项单中心回顾性ICU队列纳入了患有重症COVID-19的成年人。在住院第2–10天期间，每日行动被分类为anakinra起始、tocilizumab起始或对照/延迟（control/defer）。校准的重叠加权修正泊松模型（calibrated overlap-weighted modified-Poisson models）评估了与28天及总体院内死亡率的关联；并进行了铁蛋白校正的敏感性分析。

结果 在306名患者中，241名患者贡献了1,297个符合条件的人-天。校准满足了预设定的协变量平衡标准，尽管tocilizumab起始的有效支持仍然有限。对于28天院内死亡率，与对照/延迟相比，调整后的RR（相对危险度）分别为anakinra 0.99（95% CI，0.80–1.22）和tocilizumab 0.99（95% CI，0.71–1.37）。在头对头比较或总体院内死亡率方面未发现明确关联；铁蛋白校正的估计值相似。

结论 在这项回顾性ICU队列中，anakinra或tocilizumab的起始治疗均未显示出与28天或总体院内死亡率的明确关联。估计值不精确，尤其是tocilizumab，且仍然容易受到残余混杂的影响。

论文解读：重症COVID-19中Anakinra与Tocilizumab起始治疗的比较关联——一项基于序贯日风险集的单中心ICU队列研究

一、研究背景与问题

COVID-19的临床谱系广泛，重症患者的疾病进展常由过度炎症状态驱动，表现为血细胞减少、高铁蛋白血症、持续发热和急性呼吸窘迫综合征（ARDS），临床上通常称为细胞因子风暴综合征。尸检研究证实，宿主过度免疫反应可能诱发暴发性炎症细胞因子级联反应，导致致命结局。在众多促炎介质中，白细胞介素-1（IL-1）和白细胞介素-6（IL-6）是失调炎症反应的重要组成部分。IL-1α在组织损伤和感染早期释放，促进IL-6、肿瘤坏死因子-α等下游细胞因子的产生；而IL-6水平升高与重症成人COVID-19及弥漫性肺泡损伤相关。基于上述病理机制，靶向细胞因子的免疫调节疗法被广泛应用于重症COVID-19治疗：tocilizumab是靶向IL-6受体的重组单克隆抗体，anakinra是重组人IL-1受体拮抗剂。然而，在ICU收治的危重患者中，评估两者比较效果的真实世界数据仍然有限，尤其是在治疗分配由临床医师主导而非方案化设定的情况下。既往研究结果异质性较大：部分随机对照试验显示tocilizumab可改善缺氧和全身炎症住院患者的预后，而另一些研究则未发现显著生存获益；对于anakinra，不同研究也报告了相互矛盾的结果。因此，在真实世界ICU环境中比较这两种生物制剂与延迟治疗或两者之间对死亡率的影响，具有重要临床意义。

二、研究设计与方法

本研究在?anl?urfa Mehmet Akif ?nan训练与研究医院的ICU开展，纳入了2020年8月至2022年2月期间确诊COVID-19肺炎并因急性呼吸衰竭收入ICU的成人患者。该历史队列包含306例原始记录，最终分析队列为241例。研究采用了序贯每日治疗决策框架：在住院第2–10天期间，每日对仍存活、住院且未接受过任一药物起始治疗的患者构成当日风险集，将每日行动分类为anakinra起始、tocilizumab起始或对照/延迟。关键的技术方法包括：（1）使用池化岭惩罚多项式模型估计治疗行为概率；（2）采用广义重叠权重并通过结局盲法程序进行校准；（3）使用加权边际修正泊松广义估计方程（GEE）估计与28天及总体院内死亡率的关联，以患者为聚类单位使用稳健标准误；（4）进行预设定的铁蛋白校正完全病例敏感性分析。研究分析了电子病历系统提取的数据，并由资深放射科医师对胸部CT进行Fleischner总评分。

三、研究结果

1. 研究人群和基线特征：最终分析队列共241例患者，其中原始anakinra组83例、tocilizumab组47例、对照组111例。中位年龄65岁，60.6%为男性。入院时66.8%需要储氧面罩吸氧，17.4%需要持续气道正压或高流量氧疗。中位CT Fleischner总评分为22分。三个原始治疗组之间在乳酸脱氢酶、中性粒细胞和白细胞计数、D-二聚体、呼吸支持类别、慢性肾脏病、钠和年龄等方面存在明显的基线异质性。

2. 序贯风险集与治疗起始：跨决策窗（住院第2–10天）共有1,297个人-日观察数据，包括1,191次对照/延迟行动、72次首次anakinra起始和34次首次tocilizumab起始。anakinra在住院第2天起始频率最高，而tocilizumab在第7天最频繁。

3. 加权、校准与协变量平衡：权重前最大成对绝对标准化均数差（SMD）为0.454，广义重叠权重后降至0.412，结局盲法校准后进一步降至0.1996，刚好达到预设定的≤0.20平衡标准。校准后有效样本量为：对照/延迟997.5、anakinra起始51.8、tocilizumab起始18.7。尽管达到了预设定的有效样本量和平衡阈值，tocilizumab起始的有效支持仍然有限，最大权重达35.20。

4. 28天院内死亡率：与对照/延迟相比，anakinra起始的校正RR为0.99（95% CI，0.80–1.22；P=0.932），tocilizumab起始的校正RR为0.99（95% CI，0.71–1.37；P=0.933）。头对头比较（anakinra对比tocilizumab）的RR为1.01（95% CI，0.69–1.48；P=0.979）。所有三项比较的Holm校正P值均为1.000。

5. 总体院内死亡率：与对照/延迟相比，anakinra起始的RR为1.08（95% CI，0.91–1.28），tocilizumab起始的RR为0.97（95% CI，0.71–1.32）。anakinra对比tocilizumab的RR为1.11（95% CI，0.78–1.58）。同样，所有比较的Holm校正P值均为1.000。

6. 敏感性与描述性分析：额外调整基线铁蛋白的敏感性分析结果与主分析一致，所有RR的95%置信区间均包含1。

四、讨论与结论

本研究发现，在校正预设定的基线协变量后，住院第2–10天起始anakinra或tocilizumab均未与28天或总体院内死亡率显示出明确关联。研究结果不应被解读为治疗等效或无临床重要效应的证据。既往文献中IL-6和IL-1阻断疗法在COVID-19中的效果报告不一：法国多中心回顾性队列中Arcani等人经倾向评分匹配后未发现两药28天死亡率存在显著差异；而Kü?ük?ahin等人的单中心匹配病房队列则报告anakinra对比tocilizumab具有更低的ICU入住率和死亡率，但anakinra组较高的皮质类固醇暴露构成重要混杂。随机证据方面，RECOVERY试验显示缺氧伴全身炎症住院患者使用tocilizumab预后改善，REMAP-CAP支持tocilizumab和sarilumab，而SAVE-MORE报告在选定的危重病前患者中早期可溶性尿激酶纤溶酶原激活物受体指导下的anakinra获益。这些研究在人群、治疗时机和选择标准上的差异限制了对本ICU队列结果的直接比较。

本研究存在以下局限性：单中心回顾性设计限制外推性；治疗起始由临床医师主导，受临床恶化、炎症活动、超说明书用药批准和药物可得性影响；尽管序贯日风险集设计避免了起始前生存时间被归因于治疗行为，但无法消除适应证混杂、治疗可及性差异及未完全测量的时变严重程度。基线调整集中未纳入入院日历时间，而诊疗实践演变、疫苗接种情况和流行毒株变化可能造成混杂。此外，PaO₂/FiO₂比值、SOFA、APACHE II或SAPS II评分、血管加压药或肾脏替代治疗基线使用情况、皮质类固醇剂量、疫苗接种状态、合并感染及免疫抑制治疗等重要预后因素无法获得或可靠性不足。协变量平衡仅恰好达到标准，tocilizumab有效支持有限，完全病例分析可能引入选择偏倚。

结论：在这项单中心回顾性ICU队列中，住院第2–10天起始anakinra或tocilizumab在校正预设定的基线协变量后，未与28天或总体院内死亡率显示出明确关联。铁蛋白校正的估计值相似，但不精确性、tocilizumab起始有效支持有限以及潜在的残余和时变混杂排除了等效性或明确因果效应的结论。需要进一步的前瞻性研究加以验证。