《Journal of Animal Science》：Acetaminophen and pregnancy: common exposure, potential placental impact
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对乙酰氨基酚（acetaminophen，APAP），又称扑热息痛（paracetamol），在妊娠期被普遍接受为治疗疼痛和发热的安全药理学选择。本综述审视了妊娠期对乙酰氨基酚使用的普遍性、使用模式及其广泛使用背后的历史背景。研究人员讨论了将妊娠期对乙酰氨基酚
对乙酰氨基酚（acetaminophen，APAP），又称扑热息痛（paracetamol），在妊娠期被普遍接受为治疗疼痛和发热的安全药理学选择。本综述审视了妊娠期对乙酰氨基酚使用的普遍性、使用模式及其广泛使用背后的历史背景。研究人员讨论了将妊娠期对乙酰氨基酚暴露与胎儿及子代不良结局相关联的新兴且有争议的数据。此外，研究人员借鉴临床前研究的机制性证据和观察性临床研究数据，支持这样一种假说：除胎儿和新生儿外，对乙酰氨基酚还可能对胎盘产生影响。研究人员利用临床前实验的机制性数据与临床研究的观察性数据，评估APAP暴露与胎盘细胞损伤、先兆子痫（preeclampsia）和生长受限（growth restriction）之间的关联。研究人员得出结论，需要开展更多研究，以确保在妊娠期实现最明智的疼痛和发热药理学管理。
**论文解读：对乙酰氨基酚与妊娠——广泛暴露下的潜在胎盘影响**
**一、研究背景与问题提出**
对乙酰氨基酚（acetaminophen，APAP），又称扑热息痛（paracetamol），是全球最常用的非处方解热镇痛药物之一。在妊娠期，APAP被广泛视为相对安全甚至唯一的非处方治疗选择，用于缓解孕妇的疼痛和发热。然而，研究人员指出，这一认知更多是基于“缺乏更好替代方案”，而非基于充分的药物安全性证据。未经治疗的母亲疼痛和发热本身对母胎均有显著风险，但“治疗上有用”并不等同于“对母胎健康无风险或风险极低”。
近年来，多项流行病学研究将妊娠期APAP暴露与子代多种不良结局联系起来，包括神经发育障碍如自闭症谱系障碍（autism spectrum disorder，ASD）和注意缺陷/多动障碍（attention-deficit/hyperactivity disorder，ADHD）、生殖异常、哮喘及智商（intelligence quotient，IQ）评分降低。尽管并非所有证据都指向因果关系，但大型队列研究、同胞对照分析和临床前研究的一致性提示，潜在风险可能足以需要进一步研究。同时，剂量-反应关系、暴露时间窗及遗传易感性可能均会调节胎儿的风险程度。
既往研究多聚焦于APAP对胎儿和子代的直接影响，但新兴数据提示，APAP可能对胎盘及其功能产生重要作用。胎盘是母胎之间的关键界面，介导营养、气体和废物交换，同时作为选择性屏障抵御毒性物质。临床研究已将妊娠期APAP暴露与先兆子痫（preeclampsia）和宫内生长受限（intrauterine growth restriction，IUGR）相关联。临床前数据显示，APAP可通过氧化应激、炎症或信号通路干扰等机制直接影响胎盘的结构与功能，但其对胎儿健康的关键作用尚未明确。
本综述围绕三个核心问题展开：第一，妊娠期母体APAP使用有多普遍，驱动其使用的主要因素是什么；第二，哪些历史发展和监管决策塑造了当前对APAP在妊娠期安全性的主流观点；第三，胎盘作为胎儿发育的关键中介器官，是否易受APAP暴露引起的损伤或功能障碍。该论文发表在《Journal of Animal Science》。
**二、主要技术方法**
本综述整合了多类研究证据。临床前研究方面，研究人员引用了小鼠、大鼠及绵羊等动物模型的体内暴露实验，以及人滋养层细胞系（如JAr、JEG-3、BeWo、HTR-8/SVneo）的体外培养实验。人胎盘研究方面，采用了离体双灌注（ex vivo dual-perfusion）系统评估APAP的胎盘转运率。此外，研究还纳入了多个大规模观察性临床队列研究，包括来自美国、加拿大及欧洲的出生队列，样本量合计超过数十万例，涉及ACOG等机构的数据。胎盘组织研究采用了定量聚合酶链反应（qPCR）、免疫组织化学（immunohistochemistry）、荧光酶活性测定和RNA测序（RNAseq）等技术。
**三、研究结果**
**（一）妊娠期母体APAP使用的普遍性**
美国队列研究显示，50%至65%的孕妇在妊娠期间至少使用一次APAP，约3%至20%的女性在三个孕期均有使用报告。使用适应症包括慢性疼痛、头痛、损伤、疾病和失眠。约三分之二以上的使用为无医生监督的自我用药。虽然多数使用为短期（少于10天连续使用），但9%的使用者报告用药时间超过45天。用药持续时间延长与母亲肥胖、吸烟、自我报告的抑郁或焦虑以及合并使用抗抑郁药物显著相关。
**（二）全球差异与社会经济影响**
APAP使用率在不同大洲间差异显著：美国、北欧、西欧和澳大利亚的使用率较高，而东欧、非洲、中东和南美相对较低。社会经济地位、教育水平、就业状态及妊娠是否有计划均影响用药模式。教育水平较低或非计划妊娠的女性更倾向于无医学咨询自行用药；北欧和西欧的移民女性使用包括APAP在内的慢性病药物比例显著较低，提示医疗可及性和沟通障碍方面的差异。
**（三）历史演变：从安全假设到风险认识**
APAP的发现源于1884年的一次意外。其前体药物乙酰苯胺因引起高铁血红蛋白血症而被弃用，随后发展为非那西丁，后者在未经过充分临床前和临床安全性研究的情况下即大量上市。直到非那西丁被证实与间质性肾炎相关后，APAP的使用才开始增加，而APAP上市前的安全性研究同样缺失。20世纪80年代阿司匹林与瑞氏综合征（Reye’s syndrome）的关联被发现后，儿童和孕妇中的APAP使用进一步增加。这一历史进程表明，APAP在妊娠期的广泛应用并非基于其优越的安全记录，而是因为缺乏更好的替代选择。
**（四）关于APAP安全性的争议与共识声明**
2021年Bauer等人发表的“妊娠期使用对乙酰氨基酚——呼吁采取预防性行动”共识声明，建议孕妇在妊娠开始时被告知：除非有医学指征否则避免使用APAP；不确定时咨询医生或药剂师；以最低有效剂量和最短时间使用。该声明引发了多个国际临床机构的回应。美国妇产科学院（American College of Obstetricians and Gynecologists，ACOG）和加拿大妇产科医师学会（Society of Obstetricians and Gynecologists of Canada，SOGC）均表示不应改变现行临床实践，仍推荐APAP作为妊娠期一线解热镇痛药物。欧洲致畸信息服务网络（European Network of Teratology Information Services，ENTIS）则指出相关数据“薄弱、不一致且在根本上有缺陷”，担心引发孕妇不必要的恐惧和内疚。美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）强调关联不等于因果关系。
**（五）APAP对胎盘的潜在影响**
**1. 胎盘暴露于APAP**：临床前数据显示，母体给药后APAP可快速通过胎盘。在小鼠中，母体血液、母体肝脏、胎盘和胎儿肝脏中的APAP浓度和降解速率相当。绵羊研究中APAP通过被动扩散双向转运。人胎盘离体双灌注实验显示APAP转移率约为45%。在临床研究中，孕妇口服1克APAP后，母体静脉血和脐带血药物浓度几乎一致，转移率接近90%。APAP在摄入后数分钟内即可进入胎儿循环。
**2. CYP2E1在胎盘中的表达**：CYP2E1是将APAP转化为毒性代谢产物N-乙酰-对苯醌亚胺（N-acetyl-p-benzoquinone imine，NAPQI）的关键酶。多项研究已证实人胎盘表达CYP2E1。定量PCR检测显示CYP2E1在妊娠全部三个孕期均有表达。25例早期绒毛的免疫组化显示CYP2E1蛋白主要定位于合体滋养层。对5例足月胎盘的详细分析检测到羊膜间充质细胞、绒毛膜滋养细胞和蜕膜细胞中CYP2E1的功能活性。环境暴露如乙醇和尼古丁可在转录和翻译水平上调CYP2E1表达；吸烟与胎盘CYP2E1表达的相关性在人类小样本研究中未被证实，但乙醇摄入可诱导小鼠胎盘结合区CYP2E1表达。
**3. 临床前数据提示APAP对胎盘的损伤**：体外实验中，APAP暴露虽在部分细胞系中未引起明显的细胞毒性，但在JEG-3细胞中检测到活性氧（reactive oxygen species，ROS）生成和核因子E2相关因子2（nuclear factor erythroid 2-related factor 2，Nrf2）的激活。在母体胆汁淤积背景下，APAP暴露导致胎盘屏障功能受损、谷胱甘肽消耗和胆汁酸积累。高浓度APAP（5 mM）降低JEG-3细胞活力并改变激素调节相关基因表达。在HTR-8/SVneo滋养层细胞系中，不引起细胞死亡的APAP暴露浓度即可抑制滋养层侵袭，降低血管生成和血管重塑相关基因的表达，且受影响基因与先兆子痫胎盘中的改变重叠。动物研究中，小鼠和大鼠的多种给药方案显示，APAP暴露可剂量依赖性地降低胎儿体重，部分研究同时观察到胎盘重量下降。150 mg/kg口服给药可破坏胎盘血管生成，并通过胎盘代谢组学改变影响胎儿发育。胎盘RNA测序显示APAP暴露改变急性期和免疫相关基因的表达。
**4. 临床数据关联APAP暴露与胎盘表现**：两项合计约66,000名受试者的大型研究发现妊娠期APAP使用与先兆子痫之间存在关联。一项研究观察到APAP可增加自身免疫性疾病女性患先兆子痫的风险。关于胎儿生长受损的证据存在争议：加拿大出生队列发现孕前APAP使用与低出生体重（low birth weight，LBW）和小于胎龄（small for gestational age，SGA）风险增加有关；超过150,000名母亲的队列显示APAP使用与LBW风险增加相关；胎粪中检出APAP与出生体重降低相关。然而，多项其他研究和系统性综述未发现APAP与SGA、胎儿生长或出生体重之间的显著关联。这些不一致可能源于观察性研究中暴露信息和混杂因素控制的局限性。
**四、讨论与结论**
研究人员指出，当前文献存在若干局限性：大多数人类研究依赖观察性设计，易受混杂和回忆偏倚影响；自我报告的用药数据缺乏暴露水平和精确时间的验证；对人类胎盘结构和功能的直接研究受伦理和实际操作限制；动物模型与人类胎盘在结构和代谢上存在种属差异（如啮齿类为血三膜胎盘，人类为血绒膜胎盘）。尽管如此，现有证据强烈提示胎盘并非被动通道，而是APAP暴露的活跃且脆弱的靶器官。氧化应激、激素干扰、免疫干扰和代谢饱和的综合效应提示APAP致胎盘损伤可能涉及多通路机制。
未来研究应优先考虑：开展机制性临床前胎盘研究，包括离体胎盘灌注模型、转录组学和表观遗传学分析；建立具有生物标志物验证暴露的前瞻性出生队列，跟踪从出生至青春期的发育轨迹；按首次暴露的孕周和累积暴露量进行分层分析；明确预测风险的剂量阈值；充分考虑母体基础健康状况（如炎症、焦虑和慢性疼痛）的混杂作用；以及研究药物安全信息沟通和标签对用药行为的影响。
研究人员最后总结认为，APAP长期被视为妊娠期解热镇痛的优选药物，但新兴证据挑战了将其一概视为良性的分类。已知APAP在摄入后数分钟内即到达胎儿环境，并可能改变胎盘结构和信号传导，这为产前APAP暴露与不良出生结局（如低出生体重和小于胎龄）、神经行为缺陷及生殖发育改变之间的流行病学关联提供了生物学合理性。尽管欧洲药品管理局和FDA仍批准妊娠期APAP使用，并附有“按需使用、最低有效剂量、最短持续时间”的一般性声明，但这类警告在临床咨询中很少被强调，也经常缺失于非处方标签中。加强公共卫生教育和更清晰的药物标签，以及更多假设驱动的临床前和临床研究，对于弥合已知与所传达信息之间的差距至关重要。
