金属离子与蛋白质聚集：揭示分子相互作用及在蛋白质疾病中的治疗潜力

《Chemical Reviews》：Metal Ions and Protein Aggregation: Unraveling Molecular Interactions and Theranostic Prospects in Proteinopathies

　　

摘要

蛋白质聚集是一种与多种人类疾病（称为蛋白质病）相关的病理过程，这些疾病包括神经退行性疾病和代谢性疾病，如阿尔茨海默病、帕金森病、2型糖尿病、肌萎缩侧索硬化症和亨廷顿病。在这些疾病中，特定蛋白质发生错误折叠并聚集成不可溶的聚集体，干扰正常的细胞功能并促进疾病进展。许多研究探讨了蛋白质聚集途径的分子机制、聚集体的结构（如寡聚中间体和纤维）以及它们的细胞毒性。研究还研究了金属、脂质、其他淀粉样蛋白和小分子等 cofactors（辅因子）的影响。最近的研究越来越强调铜（Cu）、锌（Zn）、铁（Fe）和锰（Mn）等金属离子在淀粉样蛋白聚集和毒性中的关键作用。金属离子的运输、结合或氧化还原活性的变化与多种淀粉样蛋白相关疾病的发病和进展有关。这些金属离子可以直接与淀粉样蛋白生成蛋白相互作用，影响其结构构象、聚集动力学以及形成有毒寡聚体的倾向。本综述旨在加深我们对细胞内金属离子调控及其功能障碍如何导致有害蛋白质积累的理解，这是蛋白质病的一个重要因素。通过研究金属离子与关键淀粉样蛋白生成蛋白（包括淀粉样蛋白-β（Aβ）、α-突触核蛋白、tau、超氧化物歧化酶1（SOD1）、人胰岛淀粉样多肽（hIAPP）和胰岛素）之间的相互作用，我们强调了金属离子影响蛋白质聚集的常见和独特途径。此外，本综述还探讨了金属离子对蛋白质清除机制（如自噬和泛素-蛋白酶体系统）的影响，以及新兴的治疗策略，包括金属螯合疗法、基于金属的成像剂和旨在恢复金属平衡同时防止聚集和毒性的多功能化合物。通过整合生化、细胞和治疗的见解，本综述有助于更深入地理解蛋白质病的金属生物学，并支持针对金属-蛋白质相互作用的新诊断和治疗方法的开发。

? 2026 作者。美国化学学会出版