妊娠期暴露于内分泌干扰化学物质与小型脆弱新生儿：一项系统综述和荟萃分析

《Environmental Science & Technology》：Gestational Exposure to Endocrine-Disrupting Chemicals and Small Vulnerable Newborns: A Systematic Review and Meta-Analysis

　　

内分泌干扰化学物质（EDCs）已被认为与不良出生结局有关，然而流行病学发现仍不一致。研究人员进行了一项系统综述和荟萃分析，以评估妊娠期EDC暴露与小型脆弱新生儿（SVN）之间的关联，包括早产（PTB）、低出生体重（LBW）和小于胎龄儿（SGA）。检索了PubMed、Web of Science和Embase，时间从建库至2026年1月5日。共纳入来自31个国家的106项观察性研究，涉及98,133例新生儿。产前暴露于几种全氟和多氟烷基物质（PFAS），包括全氟辛烷磺酸（PFOS）、全氟壬酸（PFNA）和全氟癸酸（PFDA），与PTB风险增加相关，而PFOS还与LBW相关。全氟辛酸（PFOA）、PFNA、PFDA和全氟己烷磺酸（PFHxS）与SGA呈正相关。在其他EDCs中，较高暴露于∑DEHP、邻苯二甲酸单-2-环己酯（MCPP）、邻苯二甲酸单（2-乙基己基）酯（MECPP）、邻苯二甲酸单异丁酯（MiBP）和双酚A（BPA）与PTB风险增加相关。分层分析表明，在亚洲人群、怀有女性胎儿的妊娠以及没有或部分进行叶酸强化国家中，关联性更强。这些发现表明，产前暴露于PFAS和邻苯二甲酸酯可能增加SVNs的风险，尤其是PTB，并且人群特征可能改变这些关联。

**论文解读：妊娠期暴露于内分泌干扰化学物质与小型脆弱新生儿——一项系统综述与荟萃分析**

**研究背景与问题**

小型脆弱新生儿（SVN）是一组医学上脆弱的婴儿，包括低出生体重（LBW）、小于胎龄儿（SGA）和早产（PTB）。2020年全球240万新生儿死亡中，约55%归因于SVN类别，且SVN与后期心血管疾病、2型糖尿病、高血压、代谢综合征及神经发育受损等长期健康负担相关，因此识别可改变的风险因素至关重要。内分泌干扰化学物质（EDCs）是合成或天然化合物，可干扰激素系统，对发育中的胎儿尤其危险，因为其快速生长分化、代谢能力有限且激素调节系统不完善。已有证据提示妊娠期EDC暴露可能增加SVN风险，但不同人群、地理区域和暴露谱系的研究结果存在很大异质性和不一致性。尽管已有几项综述总结了证据，但异质性的来源未得到系统检验，且过去三年文献迅速扩展（新增近20项研究），使得EDCs与严重新生儿结局（SVNs）的关联仍不明确，尤其对于新兴化学物质、替代品及异质性的驱动因素。因此，需要一项全面且最新的综合证据，整合不同暴露来源、人群和生物样本类型。

**研究内容与结论**

研究人员开展了一项系统综述与荟萃分析，评估妊娠期EDC暴露与SVNs（PTB、LBW、SGA）的关联。通过检索PubMed、Web of Science和Embase三个数据库（截至2026年1月5日），纳入106项观察性研究（共98,133例出生记录，来自31个国家）。主要结论包括：产前暴露于几种全氟和多氟烷基物质（PFAS），如全氟辛烷磺酸（PFOS）、全氟壬酸（PFNA）和全氟癸酸（PFDA），与PTB风险增加相关；PFOS还与LBW相关；全氟辛酸（PFOA）、PFNA、PFDA和全氟己烷磺酸（PFHxS）与SGA呈正相关。在其他EDCs中，较高暴露于∑DEHP（邻苯二甲酸二(2-乙基己基)酯总和）、邻苯二甲酸单-2-环己酯（MCPP）、邻苯二甲酸单(2-乙基己基)酯（MECPP）、邻苯二甲酸单异丁酯（MiBP）和双酚A（BPA）与PTB风险增加相关。分层分析显示，在亚洲人群、怀有女性胎儿的妊娠以及没有或部分进行叶酸强化的国家中，关联更强。这些发现表明产前暴露于PFAS和邻苯二甲酸酯可能增加SVNs风险，尤其是PTB，且人群特征可能改变这些关联。该论文发表在《Environmental Science》。

**主要关键技术方法**

研究人员采用系统综述与荟萃分析的方法学框架，预先在PROSPERO注册（CRD42024571213），并遵循PRISMA报告指南。检索策略覆盖PubMed、Web of Science和Embase三个数据库，筛选符合PECOS（人群、暴露、对照、结局、研究设计）框架的观察性研究。数据提取由两名独立评审员完成，使用标准化表格。偏倚风险评估采用最新版ROBINS-E工具，证据质量评估采用GRADE框架。荟萃分析中，使用固定效应逆方差法和随机效应模型计算合并风险估计，对异质性（I²）进行χ²检验，并通过meta回归探索异质性来源。分层分析按地理区域、妊娠期暴露测量时间、胎儿性别和叶酸强化状态进行。发表偏倚通过漏斗图和Egger检验评估，并使用剪补法调整。样本队列来源涵盖31个国家，主要来自美国（42项研究）和中国（33项研究）。

**研究结果**

**PFAS与SVN**：通过荟萃分析（35项研究），较高PFOS暴露与PTB（合并OR=1.32，95% CI: 1.15-1.52）和LBW（OR=1.15，95% CI: 1.05-1.25）风险增加相关；较高PFNA和PFDA暴露与PTB（OR=1.19和1.25）和SGA（OR=1.14和1.17）风险增加相关；较高PFHxS暴露与SGA（OR=1.19，95% CI: 1.07-1.32）风险增加相关。PFOA、PFUnDA、PFHxS、PFDoA、PFHpA、PFHpS与SVNs的关联不显著。

**邻苯二甲酸酯、OPFR与SVN**：多数研究聚焦PTB（30项研究）。较高∑DEHP、MCPP、MECPP和MiBP暴露与PTB风险增加相关（合并OR分别为1.20、1.13、1.17、1.23）。较高MBP暴露与LBW（OR=3.14）风险增加相关。邻苯二甲酸酯与LBW或SGA的关联证据不足以进行荟萃分析。

**酚类、对羟基苯甲酸酯、三氯生、农药、PBDEs与SVN**：通过荟萃分析（14项研究），较高BPA暴露与PTB风险增加相关（OR=1.21，95% CI: 1.05-1.39）。BPS、BPF、三氯生（TCS）、四种对羟基苯甲酸酯（丁酯、乙酯、甲酯、丙酯）与SVNs无显著关联。β-HCH、pp_DDE、DDT、六氯苯（HCB）、3-苯氧基苯甲酸（3-PBA）与PTB和SGA无关联。PBDEs研究有限，不足以合成。

**异质性检验结果**：通过分层分析和meta回归，观察到近一半EDCs与SVNs（23/67）存在显著异质性（I²≥50%）。按妊娠三期分层：第三孕期测量的PFOS、MEHHP、∑DEHP与PTB的关联更强；PFOA与LBW的关联更强。按胎儿性别分层：女婴中MBzP、BPA与PTB的关联更显著。按地理区域分层：亚洲地区PFOS与PTB、PFOA与LBW的关联更明显；北美地区PFNA与PTB和SGA、PFOS与LBW的关联更明显。按叶酸强化状态分层：在无/部分叶酸强化国家，PFOS与PTB的关联更强（OR=1.55 vs 1.04），PFDA与SGA的关联更强（OR=1.23 vs 1.03）。限制为队列研究或多次暴露测量研究后，一致关联仍存在。

**偏倚风险评估与证据确定性**：多数研究（45/106）被评估为高或非常高的偏倚风险，主要源于对混杂因素控制不足和单次暴露测量。大多数PFAS（如PFOA、PFOS、PFNA、PFHxS）与PTB、MBP和MEP与LBW、PFOA和PFOS与SGA的关联被归类为低或中等质量证据（39/64），其余为极低质量证据。

**讨论与结论**

**讨论**：该研究更新了PFAS（尤其是PFOA、PFOS、PFNA、PFDA、PFHxS）与SVN风险增加的证据，并发现邻苯二甲酸酯（∑DEHP、MCPP、MECPP、MiBP）和BPA与PTB的正相关。与既往荟萃分析相比，新增研究使PFOA与SGA的关联变得显著，可能与PFOA生产禁令有关；邻苯二甲酸酯的关联与近期研究一致，凸显了日常使用带来的环境暴露担忧。酚类和有机氯农药（OCPs）的关联弱于以往，可能与暴露水平下降有关。机制方面，PFAS通过脂质过氧化、氧化应激、核受体激活、凋亡和竞争性结合激素受体等途径干扰生理过程；胎盘功能障碍在LBW和SGA中起关键作用，而PTB更多与内分泌干扰和炎症信号相关。邻苯二甲酸酯通过氧化应激、炎症和激素紊乱影响PTB，通过胎盘发育和血管化影响LBW/SGA。人群异质性方面，亚洲与北美差异可能源于暴露谱和生活方式不同；女性胎儿对MBzP和BPA更敏感，可能与雌激素水平有关；晚期妊娠暴露可能因胎盘通透性增加而效应更强；叶酸补充可能通过一碳代谢途径减轻PFAS的不良效应，但需个体水平数据验证。多数研究偏倚风险高，主要因为混杂控制不足和暴露测量不准确，导致残余混杂和反向因果可能性。研究局限性包括：未纳入混合物分析结果（因报告格式不统一）、观察性研究设计限制因果推断、部分化学-结局对研究数量少、异质性未完全解释、主要集中于美国和中国的样本限制全球推广性、证据确定性低等。

**结论翻译**：总体而言，来自98,133例出生记录的研究结果表明，产前暴露于PFAS和邻苯二甲酸酯可能与SVNs（尤其是PTB）风险增加有关。然而，鉴于现有证据的确定性普遍较低至非常低，且研究间存在异质性，这些关联应谨慎解释。需要进一步精心设计的研究来加强证据基础并阐明潜在的因果机制。虽然减少EDCs暴露可能具有潜在公共卫生益处，但任何政策或行为建议都应在当前不确定性的背景下考虑。持续改进暴露评估、控制混杂、应用混合物和暴露组学方法（包括在妊娠期重复采集生物样本以更好地表征关键暴露窗口）对于制定基于证据的孕产妇和儿童健康保护策略至关重要。