将肝脏纳入心血管-肾脏-代谢综合征：病理生理学与治疗意义

《Current Opinion in Nephrology and Hypertension》：Integrating the liver into the cardiovascular-kidney-metabolic syndrome: pathophysiology and therapeutic implications

　　

审阅目的
本综述回顾了支撑将肝脏整合纳入心血管-肾脏-代谢（CKM）框架构造的机制性、流行病学与治疗性证据。在本综述中，我们采用"心血管-肾脏-肝脏-代谢（CRHM）综合征"一词指代这一扩展框架，同时承认统一术语尚未确立。

近期发现
大型队列数据证实，代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）与慢性肾脏病（CKD）共存时，所致的风险呈叠加且与分期相关的效应，其死亡风险高于任一单一疾病；其中肝脏纤维化严重程度（而非脂肪变）是主导的预后驱动因素。过去12至18个月，针对整个CRHM谱的治疗取得了重大进展。Resmetirom是一种肝脏选择性甲状腺激素受体-β（THR-β）激动剂，于2024年3月获美国FDA加速批准，并于2025年8月获欧盟委员会附条件上市许可，成为首个获批上市的代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）特异性疗法；英国批准仍在待审。基于肠促胰素的疗法在整个CRHM谱中均显示出疗效：在FLOW、SELECT和SMART试验中，司美格鲁肽在糖尿病与非糖尿病肾病患者中均显效；在SUMMIT试验中，替尔泊肽在肥胖相关射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）中显效。此外，在ESSENCE试验之后，司美格鲁肽针对MASH获得了FDA加速批准及欧盟上市许可；英国针对该适应症的批准仍在待审。

总结
将肝脏整合入CKM分期现已对临床医生如何分层风险及选择治疗产生影响。在高风险人群中，使用经验证的无创纤维化工具在CKD队列中早期识别MASLD应被视为标准做法。

关键点
MASLD全球影响多达三分之一成年人，且当其与CKD共存时，所致的死亡风险呈叠加效应，超过任一单一疾病；肝脏纤维化严重程度（而非脂肪变）是主导的预后驱动因素。
肝脏在CRHM综合征的病理生理中占据机制性核心位置，通过脂毒性中间体、异位脂肪储存、肠道来源的微生物代谢物以及共有的神经内分泌激活，传播多器官损伤。
司美格鲁肽现已成为首个在CRHM全部四个领域均获监管批准的药物：肥胖/2型糖尿病、心血管风险降低、CKD以及MASLD。
由常规可及的血液检查衍生而来的FIB-4，应在任何合并至少一项心脏代谢风险因素的CKD患者中计算，数值高于1.3应提示采用基于瞬时弹性成像的纤维化分期，以指导风险分层与药物选择。
当前结局试验系统性地排除了主导真实世界高风险人群的重叠CRHM表型；专门设计的、采用整合复合终点的多病共存试验是一项迫切的临床与科学优先事项。

引言
美国心脏协会（AHA）于2023年正式提出心血管-肾脏-代谢（CKM）构念，提供了从脂肪过量到已确立心血管事件的五个分期风险分层框架[1]。流行病学数据勾勒出了问题的规模：约90%的美国成年人达到至少CKM 1期的标准，15%达到晚期分期（3期或4期）[2]。

AHA CKM框架中一个显著的遗漏是肝脏——一个现已被认为既是全身代谢功能障碍的驱动因素又是其后果的器官。代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）据估计影响全球31至38%的成年人，预计到2040年患病率将超过55%[3,4]。其定义为在至少一项心脏代谢疾病背景下存在肝脂肪变；其进展为代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）和高级别纤维化与显著升高的心血管和肾脏风险相关。心血管疾病（CVD）是MASLD患者的首要死因，与纤维化分期无关[5,6]。

将MASLD纳入CKM框架的论点已获得相当动力[7??,8?]。尽管尚无主要学会正式采纳修订的分期框架，2024年欧洲肝脏研究协会/糖尿病/肥胖（EASL–EASD–EASO）指南建议在2型糖尿病和肥胖人群中系统性筛查合并纤维化的MASLD[9]，这与本文提出的框架立场一致。

扩展心血管-肾脏-代谢框架：肝脏整合的论据
多个小组提出对CKM构念进行正式扩展，以纳入肝脏功能障碍。Theodorakis和Nikolaou[7??]将心血管-肾脏-肝脏-代谢（CRHM）综合征定义为一种系统性紊乱，由共有的机制驱动，包括元炎症（由代谢过量和脂肪组织功能障碍驱动的全身性低度炎症）和胰岛素抵抗，并提出一种改良分期系统，在各疾病分期中整合MASLD、MASH和肝硬化。Godoy-Matos等[8?]提出心脏-肾脏-糖尿病-肝脏-代谢综合征（CARDIAL-MS），将功能失调的脂肪组织定位为起始病变，通过脂肪病变以及失调的脂肪因子和肝细胞因子信号传导，在肝脏、肾脏、心肌和胰腺驱动异位脂质沉积。两种框架均将MASLD定位为多器官代谢损伤的整合驱动因素，而非旁观者。我们在整个综述中采用CRHM综合征一词，因为它在术语中命名了四个受累器官系统，而未嵌入特定机制或疾病亚型[7??]，同时承认共识标准尚未确立。

这些提案得到稳健的流行病学数据支持。在CKM分期系统内，肝脂肪变独立预测心血管结局：在一项涵盖近150万成年人的韩国全国队列中，脂肪肝指数独立预测了所有CKM分期中的复合心血管事件[10?]。MASLD也是新发CKD和白蛋白尿的独立危险因素，流行病学研究观察到了MASLD严重程度与新发CKD风险之间的剂量依赖关系[11]。一项涵盖超过21.4万成年人的韩国队列确认，MASLD标准比先前的非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）定义更能识别新发CKD和白蛋白尿风险[12]。最重要的是，MASLD与CKD的共存以超过简单相加的方式放大风险。基于人群的队列数据表明，MASLD–CKD表型独立预测10年死亡率，伴发的肝脏高级别纤维化带来逐级递增的风险，凸显纤维化严重程度而非单纯脂肪变是主导的预后驱动因素[13??]。综上，这些数据有力地论证了将MASLD评估——特别是纤维化分期——纳入CKM风险分层的必要性。

肝-心-肾轴的病理生理
肝脏在CRHM的病理生理中占据核心位置。它是全身代谢损伤的靶器官，是传播心脏和肾脏功能障碍的肝细胞因子和脂质中间体的来源，并且是神经内分泌激活的放大器。整个CRHM谱存在四种主要机制；这些机制概述于图1，并在以下段落中讨论。

图1
心血管-肾脏-肝脏-代谢（CRHM）轴的机制示意图。图中展示了四个主要领域：胰岛素抵抗和脂毒性促进肝脂肪变、氧化应激以及毒性脂质中间体的全身传播，并对心脏和肾脏结构与功能产生下游影响；异位脂肪沉积（特别是心包外和肾周脂肪组织）发挥旁分泌作用，导致心肌功能障碍、动脉粥样硬化和肾脏损伤；慢性元炎症和肠道-肝脏-心脏-肾脏轴整合了肠道菌群失调、微生物代谢物和尿毒素，驱动各器官的全身炎症和纤维化；神经内分泌和血流动力学机制，包括肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）激活和容量失调，促进血管收缩、纤维化和器官损伤。这些过程以自我强化的循环动态相互作用，放大心脏、肾脏、肝脏和代谢系统的疾病进展。

胰岛素抵抗和脂毒性
脂质组学和多组学研究识别出特定的脂质中间体，特别是神经酰胺和二酰甘油，作为连接肝脏胰岛素抵抗与多器官损伤的机制驱动因素。这重新界定了脂毒性——不再是肥胖的旁观者，而是潜在可靶向的路径[14]。在肝脏中，受损的胰岛素信号传导促进从头脂肪生成和功能失调脂肪组织来源的游离脂肪酸流入，驱动肝内脂质蓄积。作为后果，神经酰胺和二酰甘油蓄积，损害线粒体功能，产生氧化应激，并维持肝细胞坏死性炎症——这是进展性脂肪性肝炎的细胞基础[15]。

这些脂质中间体也将损伤传播至肝脏以外。神经酰胺和二酰甘油放大全身胰岛素抵抗，并通过脂毒性机制直接损害肾小球和肾小管功能。独立地，脂肪变和炎症性肝脏释放失调的肝细胞因子，改变血管张力、心肌代谢和肾脏血流动力学，建立即使在明显糖尿病缺位情况下仍驱动组织损伤的肝-心与肝-肾信号回路[6,7??,16]。

异位脂肪与器官特异性脂肪储存
脂肪储存生物学已成为比BMI或腰臀比等指标更为精确的框架，心包外脂肪组织（EAT）和肾周脂肪组织（PRAT）现已被认为分别是心脏和肾脏损伤的解剖与功能上相异的驱动因素。Cho等[17?]在一项针对441名接受超声心动图及腹部CT检查的成年人的研究中显示，EAT厚度与左室舒张功能障碍相关，而PRAT厚度独立关联CKM各分期中估算肾小球滤过率（eGFR）下降。机制上，过量PRAT被认为可压迫肾血管并释放损伤肾小管功能的促炎细胞因子；EAT的旁分泌信号则促进动脉粥样硬化、心肌纤维化和致心律失常[8?]。SUMMIT替尔泊肽机制性亚研究证明，基于肠促胰素的减重降低了EAT并减轻了肾脏损伤生物标志物，首次以干预性方式量化了这些储存位点特异性关系[18?]。

慢性元炎症与肠道-肝脏-心脏-肾脏轴
肠道-肝脏-心脏-肾脏轴代表CRHM中一个整合性的炎症网络，由肠道菌群失调、肝脏巨噬细胞激活和尿毒素蓄积所驱动。在MASLD中，肠通透性增加促进脂多糖易位和胆汁酸信号传导破坏，促进肝脏巨噬细胞激活和全身炎症[19]。膳食胆碱和肉碱的微生物代谢产生三甲胺，后者在肝脏氧化为氧化三甲胺（TMAO）。TMAO在MASLD中因肠道微生物过量生成而在CKD中因肾清除减少而升高，驱动内皮功能障碍、血小板激活和促血栓血管损伤[19,20]。

在CKD中，肾清除减少导致蛋白结合性尿毒素蓄积，包括硫酸吲哚酚和硫酸对甲酚。这些毒素在肾小管细胞和血管内皮激活芳烃受体，诱导转化生长因子-β（TGF-β）信号传导、促炎细胞因子表达和进行性纤维化[21,22]。关键的是，肝脏和肾脏功能障碍相互放大：MASLD驱动的肠道菌群失调加重尿毒素生成，而尿毒症蓄积又加重肝炎症并损害胆汁酸稳态。结果是自我强化的炎症网络，同时传播对心脏、肝脏和肾脏的损伤。

神经内分泌与血流动力学机制
肝脏、心脏和肾脏功能障碍汇聚于共有的神经内分泌路径，在CRHM谱上形成自我强化的损伤循环。以射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）、CKD和MASLD的频繁共发为例，三者以容量扩张、全身炎症和纤维化信号为共同病理基础[16]。

肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）激活是这一过程的核心，并被肝脏胰岛素抵抗和内脏脂肪所强化。血管紧张素II驱动全身血管收缩，并直接刺激肝脏星状细胞以放大纤维生成[23]，同时促进肾小球硬化和心肌重塑。由瘦素介导的肾上腺刺激和内脏脂肪细胞直接分泌所驱动的醛固酮过量，进一步在所有三个器官强化这一促纤维化环境。

神经内分泌激活又被血流动力学变化所加剧。晚期心力衰竭损害肝静脉回流，产生淤血性肝病并加重肝脏功能障碍，后者继而维持RAAS激活并延续这一循环。这些神经内分泌和血流动力学回路构成了机制上连贯的治疗靶点：直接中断该路径的非甾体类盐皮质激素受体拮抗剂将在治疗部分讨论[24?,25]。

心血管-肾脏-肝脏-代谢谱中的治疗进展
2024至2025年间最具临床意义的进展是CRHM综合征多个领域均具疗效的药物出现。

# 关键试验结果概述

表1总结了跨心血管-肾脏-肝脏-代谢（CRHM）治疗领域的关键临床试验证据。

**表1：跨心血管-肾脏-肝脏-代谢治疗谱的关键临床试验证据**

| 试验 | 药物 | 人群 | 主要终点 | CRHM相关性 |
|------|------|------|----------|------------|
| FLOW [26??] | 每周1次皮下注射司美格鲁肽1.0 mg | T2DM + CKD | 重大肾脏疾病事件减少24%；eGFR下降减缓1.16 ml/min/1.73 m2/年；心血管死亡率降低29% | 首个专门针对肾脏结局的GLP-1RA RCT；无论是否合并SGLT2i治疗，获益均一致 |
| SELECT [28??] | 每周1次皮下注射司美格鲁肽2.4 mg | 肥胖 + CVD，无T2DM | 肾脏复合终点减少22%；基线eGFR <60 ml/min/1.73 m2时eGFR获益显著 | 将GLP-1RA的肾脏保护作用扩展至非糖尿病CVD人群 |
| SMART [29?] | 每周1次皮下注射司美格鲁肽2.4 mg | 肥胖 + CKD，无T2DM（n=101） | 24周时UACR减少52%（安慰剂校正）——主要终点 | 首个前瞻性设计的专门针对非糖尿病CKD的GLP-1RA RCT |
| ESSENCE [30??] | 每周1次皮下注射司美格鲁肽2.4 mg | 活检确诊MASH，F2–F3 | 72周时肝脂肪性肝炎消退且纤维化未恶化：62.9% vs 安慰剂34.3% | 导致司美格鲁肽于2025年8月获FDA加速批准用于MASH |
| STEP-HFpEF（汇总）[32] | 每周1次皮下注射司美格鲁肽2.4 mg | HFpEF + 肥胖，含或不含T2DM | 糖尿病和非糖尿病HFpEF患者症状、功能状态和体重均显著改善 | 支持GLP-1RA在CRHM心脏领域的获益 |
| SUMMIT [33] | 替尔泊肽 | 肥胖相关HFpEF | 心血管死亡/心力衰竭恶化复合终点较安慰剂减少38%；CRP降低37%，血容量和肾脏损伤生物标志物降低 | 首个在CRHM谱HFpEF中有RCT证据的肠促胰素类药物 |
| EMPA-KIDNEY [37] | 恩格列净 | CKD，eGFR范围广泛，含非糖尿病 | 延长随访确认了持续的肾脏保护 | 确认SGLT2i在整个CKD谱中的持久肾脏保护作用 |
| SMART-C荟萃分析 [38?] | SGLT2i ± GLP-1RA | 主要心脏肾脏RCT（汇总） | 无论是否合并GLP-1RA治疗，SGLT2i对心衰住院和肾脏进展的获益均一致 | 确立了SGLT2i + GLP-1RA的机制互补性 |
| Colombijn等 [39?] | SGLT2i + GLP-1RA | T2DM（18项队列研究，>100万参与者） | 与单药治疗相比，MACE、ACM、心衰住院和肾脏事件均降低 | 支持联合策略的累加性多器官获益 |
| Wu等 [40?] | 在SGLT2i基础上加用GLP-1RA | MASLD（回顾性观察研究） | ACM HR 0.45；重大肾脏事件HR 0.72；重大肝脏结局HR 0.61 | 将联合获益扩展至肝脏领域；需要前瞻性确认 |
| FINE-HEART（CV/肾脏结局）[41] | 非奈利酮 | FIDELIO-DKD + FIGARO-DKD + FINEARTS-HF（汇总） | 在含T2DM的心衰和CKD中降低心血管死亡、肾脏衰竭和全因死亡率 | 确立了非奈利酮在整个CRHM谱中的广泛心脏肾脏获益 |
| FIDELITY亚组 [24?] | 非奈利酮 | T2DM + CKD伴FIB-4/肝酶升高 | 心脏肾脏获益维持；安慰剂组中FIB-4升高者心血管事件率逐步升高 | 确认肝纤维化在CKD试验人群中的独立预后意义 |
| FINE-HEART（AF结局）[25] | 非奈利酮 | FIDELIO-DKD + FIGARO-DKD + FINEARTS-HF（汇总） | 在整个CKM谱中降低新发房颤 | 为非奈利酮的多器官获益增加了心律失常预防维度 |
| MAESTRO-NASH [42?] | 瑞司美替罗 | 非肝硬化MASH，F2–F3 | MASH组织学消退和纤维化改善优于安慰剂 | 导致首个FDA批准的MASH药物治疗，2024年3月 |

ACM，全因死亡；AF，心房颤动；CKD，慢性肾脏病；CV，心血管；eGFR，估算肾小球滤过率；HF，心力衰竭；HFpEF，射血分数保留的心力衰竭；HHF，心衰住院；HR，风险比；MACE，主要不良心血管事件；MASH，代谢功能障碍相关脂肪性肝炎；MASLD，代谢功能障碍相关脂肪性肝病；T2DM，2型糖尿病；UACR，尿白蛋白与肌酐比值。

## GLP-1受体激动剂：首个跨心血管-肾脏-肝脏-代谢全谱药物类别

GLP-1受体激动剂现已证明具有跨越整个CRHM谱的多器官效力。FLOW、SELECT和SMART试验共同确立了司美格鲁肽在糖尿病、非糖尿病和肥胖相关CKD亚型中的肾脏保护作用。无论是否合并SGLT2抑制剂治疗，这些获益均保持一致[26??,27,28??,29?]。在肝脏领域，ESSENCE试验显示，在72周时，司美格鲁肽在活检确诊的MASH患者中实现了62.9%的肝脂肪性肝炎消退且纤维化未恶化，从而在2025年8月获得FDA加速批准用于MASH[30??,31]。STEP-HFpEF项目的汇总分析证实，司美格鲁肽在伴或不伴糖尿病的肥胖相关HFpEF中提供了额外的症状和功能获益[32]。司美格鲁肽现已成为首个在所有四个CRHM领域获得监管批准的药物：代谢疾病——肥胖和2型糖尿病（SUSTAIN，STEP）、心血管风险降低（SELECT）、肾脏保护（FLOW，SMART）以及MASH消退（ESSENCE）。

### 双葡萄糖依赖性促胰岛素多肽/GLP-1激动剂：替尔泊肽

SUMMIT试验表明，在肥胖相关HFpEF患者中，替尔泊肽将心血管死亡或心力衰竭恶化的复合终点较安慰剂降低了38%[18?]。发表在《Nature Medicine》上的机制性次要分析显示，替尔泊肽降低了系统性炎症[C反应蛋白（CRP）降低37%]、血容量估计值以及心血管和肾脏损伤生物标志物。这为替尔泊肽如何打断CRHM核心的血流动力学-炎症环路提供了机制洞察[33]。SURPASS项目的次要分析报告了肝脂肪含量和纤维化相关生物标志物（包括成纤维细胞生长因子21（FGF21）和III型前胶原）的降低，同时伴随NT-proBNP和尿白蛋白肌酐比值（uACR）的降低，提示在CRHM的肝脏和肾脏领域可能具有潜在获益[34–36]。目前仍在等待专门的MASH和CKD结局试验。

### SGLT2抑制剂

EMPA-KIDNEY的长期随访确认了恩格列净在广泛eGFR范围内的持续肾脏保护作用，包括在非糖尿病CKD中[37]。关键在于，在主要心脏肾脏结局试验中，SGLT2抑制剂对心衰住院和肾脏进展的获益无论是否合并GLP-1受体激动剂治疗均保持一致，确认了两者在机制上是互补的[38?]。联合使用这两类药物似乎可提供累加获益：一项Diabetologia荟萃分析汇总了18项队列研究，涵盖超过100万名参与者，显示与任一单药治疗相比，联合治疗可显著降低主要不良心血管事件（MACE）、全因死亡（ACM）、心衰住院和肾脏事件风险[39?]。在肝脏领域，一项针对MASLD患者的回顾性观察研究发现，在SGLT2抑制剂基础上加用GLP-1受体激动剂与SGLT2抑制剂单药治疗相比，全因死亡、重大肾脏终点和重大不良肝脏结局风险更低，尽管获益幅度需要前瞻性确认[40?]。

### 非甾体盐皮质激素受体拮抗剂

非奈利酮的抗炎和抗纤维化机制直接针对GLP-1受体激动剂或SGLT2抑制剂未能解决的CRHM病理生理学中的神经内分泌方面。FIDELITY亚组分析显示，在肝酶和纤维化标志物升高的患者中，心脏肾脏获益得以维持，且安慰剂组中纤维化-4指数（FIB-4：一种通过年龄、AST、ALT和血小板计数推导的非侵入性肝纤维化标志物）升高的患者心血管事件率逐步升高，确认了肝纤维化在CKD人群中的独立预后意义[24?]。跨越FIDELIO-DKD、FIGARO-DKD和FINEARTS-HF的FINE-HEART汇总分析显示，非奈利酮在整个CKM谱中降低了新发心房颤动，为其多器官获益增加了心律失常预防维度[25,41]。

### 瑞司美替罗与肝脏特异性治疗

瑞司美替罗于2024年3月获得FDA加速批准，并于2025年8月获得欧盟委员会条件性市场授权，成为首个获批用于治疗伴中度至重度纤维化（F2–F3）非肝硬化MASH的药物[42?]。其肝脏选择性甲状腺激素受体β激动作用可增加肝脏β-氧化并抑制从头脂肪生成，减少肝脂肪、炎症和纤维化，而无临床显著的系统性甲状腺或心脏效应。更新的AASLD指南（2024年10月）提供了实践实施建议，包括eGFR监测阈值（低于45 ml/min/1.73 m2为禁忌）和他汀类药物剂量调整指导[43]。瑞司美替罗介导的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）和载脂蛋白B（apoB）降低提示其可能具有全CRHM获益，但仍在等待专门的心血管和肾脏结局数据。

### 新兴疗法

Retatrutide是一种同时靶向葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）、GLP-1和胰高血糖素受体的三重激动剂，在2期数据显示，肝脏脂肪减少86%，超过85%的患者达到脂肪变性消退，同时体重减轻24%[44,45]。3期项目（TRIUMPH[46]、TRANSCEND和SYNERGY-Outcomes[47]）现已在19项试验中全面展开；TRIUMPH-4在2025年12月报告68周时体重减轻28.7%，专门的肝脏结局试验（SYNERGY-Outcomes，n=4500，主要终点为重大不良肝脏结局）预计于2028–2029年报告结果。成纤维细胞生长因子21（FGF21）类似物，包括efruxifermin和pegozafermin，在2b期试验中显示了对MASH的直接抗纤维化作用，且该作用部分独立于体重减轻[48]，使它们成为有既定纤维化的患者中肠促胰素类疗法的理想联合用药。

## 对肾病学实践和研究的影响

第一，肝纤维化分期应纳入标准CKD风险评估。传统的QRISK3和SCORE2等心血管计算器未纳入肝纤维化，系统性地低估了MASLD患者的风险[49?,50,51?]。FIB-4通过常规可获取的血检即可推导，直接弥补了这一缺口。Anstee等人证明，FIB-4在代谢风险人群中可独立预测心血管事件和全因死亡（ACM）；FIB-4升高（>1.3）应进行基于弹性成像的纤维化分期[52]，该分期随后可将预后和药物选择进行分层。在实际操作中，这意味着肾内科医生应对至少合并一个心脏代谢风险因素的CKD患者计算FIB-4。

第二，肝纤维化分期不仅应提供风险分层信息，还应直接指导药物选择。对于CKD合并经确认的MASLD伴显著纤维化（FIB-4 >1.3，经肝脏硬度测量≥8 kPa确认）的患者，应建立以ACEI或ARB为基础的优化RAS阻断治疗以及SGLT2抑制剂（eGFR ≥20 ml/min/1.73 m2）。鉴于全CRHM获益的证据，应加用GLP-1受体激动剂。对于T2DM、残余白蛋白尿（UACR >30 mg/g）且eGFR至少为25 ml/min/1.73 m2的患者，应考虑使用非奈利酮。对于非肝硬化MASH伴F2–F3纤维化且eGFR至少为45 ml/min/1.73 m2的患者，可加用瑞司美替罗，并复查他汀类药物剂量。这一联合策略——ACEI/ARB + SGLT2i + GLP-1RA ± 非奈利酮 ± 瑞司美替罗——代表了跨四个CRHM领域的治疗上限（图2），尽管目前尚无头对头联合试验。治疗选择受监管批准状态和当地药品供应目录的调节。

**图2：慢性肾脏病伴代谢功能障碍相关脂肪性肝病显著纤维化患者的治疗算法建议。** 药物按CRHM领域覆盖范围、eGFR阈值、肝纤维化分期和T2DM状态进行分层。GLP-1受体激动剂与SGLT2抑制剂的联合治疗构成药物治疗骨架；非奈利酮和瑞司美替罗在满足条件时加用。当启动MASH特异性治疗时，应在至少52周后使用非侵入性标志物（肝脏硬度测量、FIB-4轨迹、ALT）或必要时重复活检重新评估治疗反应，对反应不佳者升级或调整治疗方案。

第三，肝相关死亡构成了一个竞争风险，使伴MASLD的CKD队列中的结局产生偏差。在晚期肝纤维化患者中，肝脏失代偿或肝相关死亡可能先于肾脏衰竭或心血管事件发生，在传统时间-事件分析中减弱了事件发生率，并可能使治疗效果估计产生偏倚。肾内科医生在解读CRHM人群试验数据及设计相关研究时，应明确考虑这一竞争风险结构。

最后，CRHM共病的临床复杂性无法在单一器官专科孤岛内得到充分管理。需要建立整合临床（类似于心脏-肾脏-代谢诊所的演变），将肾脏保护、代谢优化和肝纤维化监测相结合，以协调CRHM四个领域的治疗[53]。

## 心血管-肾脏-肝脏-代谢框架作为药物开发和试验创新的催化剂

心脏肾脏和肝脏试验的入选标准历来以不符合当代病理生理学的方式相互排斥。主要心脏肾脏结局试验通常排除转氨酶升高或已知肝病的患者，而MASH试验则排除晚期CKD或近期心血管事件的患者。因此，入组人群系统性地低估了构成大量真实世界高危患者的CRHM表型。这不仅限制了外推性，还可能使治疗效果估计偏向更健康、事件率更低的亚组。Zannad等人[54??]在2026年JACC路线图和此前《Nature Medicine》评论文章[55]中阐述了这一论点，提出未来试验的入选标准应明确兼容CRHM器官受累的全谱，而非将其作为排除标准。

终点整合也早已刻不容缓。肝脏相关事件，包括肝脏失代偿、肝移植和肝相关死亡，目前未纳入心血管试验的复合终点。如果复合终点预先设定且样本量充分，整合肝脏终点不一定稀释心脏肾脏信号；相反，这更准确地反映了CRHM人群固有的风险。反之，MASH试验应常规收集心血管事件和eGFR轨迹作为次要终点，因为在早期MASLD中，心血管死亡信号而非肝脏失代偿占主导地位。ESSENCE试验正在进行的第2部分预计将在2029年提供硬肝脏结局的重要疗效数据[30??]。然而，无论是该试验还是MAESTRO-NASH的长期扩展研究，均未设计为以足够的统计效力收集心脏肾脏终点，使得肝脏干预的整合CKM获益在形式上仍未被量化。

基于生物标志物分层的富集策略为更高效的CRHM试验提供了一条切实可行的路径。

FIDELITY 安慰剂组中 FIB-4 升高的患者，其心血管事件发生率明显高于肝纤维化指数正常的患者 [24?]，代表了一种可富集、高事件率的表型，非常适合用于具有充分统计学效力的结局试验。一种务实的 CRHM 富集策略，结合 eGFR 小于 60 ml/min/1.73 m2、UACR 大于 30 mg/g、经肝硬度测量确认的 FIB-4 大于 1.3，以及已确诊的心血管疾病 (CVD) 或 10 年高风险，将能识别出多器官同时受累、事件发生率高且潜在治疗获益最大的患者群体。目前的生物学依据、流行病学数据、风险分层工具和药物候选方案已足以证明专门设计的 CRHM 结局试验的合理性。这些试验将需要跨 CRHM 四个领域中至少三个领域的多病共存标准、整合主要不良心血管事件 (MACE)、慢性肾脏病 (CKD) 进展和肝脏终点的复合终点，以及在 CRHM 富集人群中与标准治疗对比测试的联合治疗。目前尚不存在此类试验——设计并为其提供资金现已成为一项紧迫优先事项。

结论
过去 12–18 个月，将肝脏纳入心血管 - 肾脏 - 代谢 (CKM) 模型的科学和临床论据已得到巩固。首批获批的代谢功能障碍相关脂肪性肝炎 (MASH) 疗法、肠促胰素类疗法试验的里程碑式数据以及联合治疗证据的汇聚，重塑了对 CKM 多病共存的理解和管理方式。对于肾内科医生而言，信息很明确：将临床评估延伸至肾脏之外，将肝脏风险分层纳入标准实践，协调多器官药物治疗，并呼吁开展专门设计的 CRHM 结局试验。肝脏目前在机制、流行病学和药理学方面已成为 CKM 疾病同等重要的第四个领域，临床实践应反映这一现状。

致谢
无。

资金支持与赞助
无。

利益冲突
无利益冲突。

参考文献与推荐阅读
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